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CAPÍTULO 15

Gammapatías monoclonales Este término define aquellas situaciones en las que aparece una inmunoglobulina (Ig) monoclonal en el suero y/u orina (componente monoclonal) como resultado de la expansión de un clon de células plasmáticas (la célula productora de Ig) en la médula ósea. Es muy importante saber diferenciar las denominadas gammapatías monoclonales de significado incierto (GMSI, que son muy frecuentes en la clínica —1% en sujetos >60 años— y generalmente tienen curso estable y no requieren tratamiento) del mieloma múltiple (MM) , en el que además de ser mayor tanto la infiltración medular por células plasmáticas como el componente monoclonal, suele haber sintomatología relacionada con la afectación por el mieloma (anemia, lesiones óseas, insuficiencia renal, hipercalcemia). Requiere tratamiento activo, incluida la posibilidad de trasplante. Sigue siendo una enfermedad incurable, aunque la mediana de supervivencia se está prolongando debido a la incorporación de nuevos fármacos para su tratamiento. Otra entidad que se incluye dentro de este grupo es la macroglobuli macroglobulinemia nemia de Waldenström (MW), en la que proliferan linfoplasmocitos, el componente monoclonal es IgM y no hay osteólisis. En esta enfermedad es importante reconocer y tratar el síndrome de hiperviscosidad. Por último, se revisa la amiloidosis, dado el papel de las cadenas ligeras de Ig en su patogenia (centrándonos en la amiloidosis primaria).

. o t i l e d n u s e n ó i c a z i r o t u a n i s r a i p o c o t o F . r e i v e s l E ©

NOTAS

15.1. CONCEPTO Y CLASIFICACIÓN

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¿Qué entidades se incluyen dentro de las gammapatías monoclonales? Se incluyen las proliferaciones clonales de las células B en los últimos estadios madurativos (linfoplasmocitos y células plasmáticas) que van desde las MW,, enfermedad de las cadenas pesadas) , hasta entidades «malignas» (MM , MW las consideradas «benignas» (GMSI) . Todas tienen en común la presencia en suero y/u y /u orina de una Ig monoclonal (componente monoclonal). TamTam-

No debe confundir el concepto de proliferación clonal con el de proliferación neoplásica. Las GMSI son un buen ejemplo de esta diferencia.

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HEMATOLOGÍA bién dentro de las gammapatías monoclonales se estudia la amiloidosis primaria . Conviene no confundir el concepto de proliferación clonal con el de proliferación neoplásica. Las GMSI son un buen ejemplo de esta diferencia. Las GMSI son muy frecuentes (>1% de la población >60 años) y no requieren tratamiento, sólo vigilancia por si progresan a MM (ver Cap. 15, preg. 13).

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¿Cuál de las cadenas de las inmunoglobulinas define la monoclonalidad: la pesada o la ligera? La cadena ligera, que puede ser kappa o lambda, pero nunca las dos en una misma célula (ver Cap. 12, preg. 8).

15.2. MIELOMA MÚLTIPLE

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¿A qué edad aparece el mieloma múltiple y qué otros nombres recibe? Se da en personas mayores de 50 años (la mediana está en torno a los 65 años y solamente un 15% de los enfermos son <50 años). Su incidencia anual se sitúa en torno a los 3-5 casos por 100.000 habitantes. También se llama mielomatosis y enfermedad de Kahler .

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Comente la patogenia del mieloma. La célula plasmática sufre una serie de eventos oncogénicos (1.º: traslocaciones en los genes de Ig; 2.º: inestabilidades cariotípicas; 3.º: mutaciones somáticas) que conducen a su transformación en célula tumoral. Pero en esta enfermedad además es clave la interacción entre las células plasmáticas y la estroma medular a la que se adhieren. Esta adhesión favorece la producción paracrina de citocinas tales como IL-6, IL-1 y TNF, que ponen en marcha mecanismos de proliferación celular (especialmente a través de IL6) y antiapoptosis. Pero, a su vez, la interacción entre célula plasmática y estroma favorece la producción de factores de activación osteoclástica que serán responsables de las lesiones óseas (osteólisis) que se producen en estos enfermos.

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¿Cuáles son las alteraciones características del mieloma múltiple? Infiltración de la médula ósea por células plasmáticas (generalmente >10%). Componente monoclonal en suero y/u orina (generalmente >3g/dl en suero y/o >1 g en orina de 24 h). Sintomatología relacionada con la afectación por el mieloma: se suele emplear el acrónimo CRAB para recordarla (hiper Calcemia , insuficiencia R enal , A nemia , lesiones óseas —del inglés B one lesions— ).

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¿Cómo es la infiltración de la médula ósea y qué clínica origina? La infiltración afecta a la mayoría de los huesos (habitualmente >10% de células plasmáticas) desplazando a las otras series hematopoyéticas provocando anemia (25% de pacientes tienen Hb <9 g/dl), y con menos frecuencia leucopenia y trombopenia. A veces la infiltración está localizada en

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CAPÍTULO 15. Gammapatías monoclonales un solo hueso (plasmocitoma óseo solitario) y otras veces fuera de la médula ósea (plasmocitoma extramedular). Estos plasmocitomas (tumores de células plasmáticas) pueden provocar compresiones neurológicas . En menos del 20% de los casos se infiltran el hígado y el bazo (hepatoesplenomegalia).

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¿Qué es el componente monoclonal? El componente monoclonal, o paraproteína, es el resultado de la proliferación de un clon de células plasmáticas (que son las productoras de Ig); estas células plasmáticas producirán un tipo concreto de Ig y sólo ése (que por lo tanto será el predominante en el suero del paciente), de tal modo que cuando se realiza una electroforesis proteica del suero y/o de la orina, se observa una banda monoclonal (así se llama también) habitualmente en la zona de las gammaglobulinas. Cuando la cantidad de paraproteína es pequeña, para detectarla son necesarias técnicas más sensibles que la electroforesis convencional, como son la inmunoelectroforesis o la inmunofijación .

Los términos Ig monoclonal, componente monoclonal, paraproteína o pico (banda) monoclonal son sinónimos. La monoclonalidad la define el tipo de cadena ligera y no la pesada.

Mieloma múltiple a i c n a b r o s b A

Normal

Alb

α1

α2

β

γ

Origen

Figura 15.1. Componente monoclonal en una electroforesis sérica.


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¿Cuáles son los tipos de componente monoclonal encontrados con más frecuencia en el mieloma? Lo más común es que el componente monoclonal sea IgG (50-60% de los casos), seguido de IgA (30%) e IgD (2%). Nótese que no hemos nombrado la IgM (ver Cap. 15, preg. 21). En un 15% de los casos el componente monoclonal no está formado por Ig completas sino sólo por cadenas ligeras, que son filtradas por el riñón, y por lo tanto se detectan en orina y no en suero. Este último caso es el llamado mieloma de Bence-Jones o mieloma de cadenas ligeras .

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Diferencie conceptualmente el mieloma de Bence-Jones del mieloma múltiple con proteinuria de Bence-Jones. En la síntesis normal de las Ig siempre hay un exceso de producción de cadenas ligeras. Por lo tanto, es lógico que con frecuencia en una proliferación clonal de células plasmáticas que produzcan, por ejemplo, IgG o IgA haya un exceso de cadenas ligeras monoclonales que sean filtradas y aparez-

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HEMATOLOGÍA can en orina como un componente monoclonal: es lo que llamaríamos MM IgG o IgA (siguiendo con el ejemplo) con proteinuria de Bence-Jones asociada, que no hay que confundirlo con el 15% de mielomas en los que sólo se sintetizan cadenas ligeras y que hemos llamado mieloma de Bence- Jones en la pregunta anterior.

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¿Qué signos clínicos y biológicos pueden derivarse de la existencia del componente monoclonal? Hay un aumento de la VSG, aparición de rouleaux (hematíes apilados como monedas) e insuficiencia renal (por la eliminación de cadenas ligeras de Ig por el riñón, dañando los túbulos renales al depositarse. Este hecho, junto a la posible infiltración renal por células plasmáticas, constituye el denominado riñón del mieloma . Es posible observar un síndrome de hiperviscosidad (aunque menos frecuente que en la MW; ver Cap. 15, preg. 23) y amiloidosis (sobre todo en el mieloma de Bence-Jones lambda; ver Cap. 15, preg. 28). En el mieloma de Bence-Jones , como es lógico, no hay aumento de la VSG, rouleaux ni hiperviscosidad. También hay frecuentes infecciones debidas a la hipogammaglobulinemia (por disminución del resto de Ig no clonales) que se produce por desplazamiento de los clones de células plasmáticas normales como consecuencia de la expansión del clon tumoral.

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¿Cómo son las lesiones osteolíticas en el mieloma múltiple? Las lesiones óseas del MM son características y se deben a un aumento de la actividad osteoclástica. La consecuencia final es la aparición de osteoporosis y osteólisis (imágenes «en sacabocados»), con hipercalcemia y fracturas óseas, además de dolores óseos incapacitantes. Asimismo, la lesión ósea es responsable de la hipercalcemia, que se puede observar en un 25% de estos pacientes.

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Recuerde que el dolor óseo es el síntoma más frecuente.

¿Cómo se diagnostica el mieloma múltiple? Se sospecha ante un paciente con edad alrededor de los 60-70 años que MIR consulta por dolores óseos, que suelen aumentar con los movimientos y con la presión (tenderness) . Para el diagnóstico deben confirmarse los criterios que se especifican a continuación (ver tabla en la pág. siguiente) , y han de solicitarse las siguientes pruebas diagnósticas (además del hemograma, la VSG y el estudio bioquímico, que debe incluir calcio, función renal, proteína C reactiva y b2-microglobulina): una electroforesis de suero y de orina de 24 h (mostrará el componente monoclonal), un aspirado de médula ósea (mostrará infiltración por células plasmáticas) y una serie ósea radiológica para observar las lesiones óseas. En el caso de un plasmocitoma solitario , deberá confirmarse su naturaleza mediante biopsia . En todos los casos debe realizarse también una PAAF de grasa abdominal para descartar la presencia de sustancia amiloide (ver Cap. 15, preg. 2832).

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¿Con qué entidades se plantearía el diagnóstico diferencial del MIR mieloma múltiple? Con las GMSI o desconocido u oscuro (también llamadas gammapatías monoclonales esenciales o idiopáticas [MGUS, del inglés Monoclonal Gam- mopathy of Undetermined Significance ]). Lo primero que hay que saber es •


CAPÍTULO 15. Gammapatías monoclonales

Criterios diagnósticos de mieloma múltiple sintomático (se requieren los tres siguientes criterios) • Componente monoclonal en suero y/u orina* • Presencia de células plasmáticas clonales** en médula ósea o presencia de plasmocitoma probado por biopsia • Sintomatología derivada de la afectación de órganos o tejidos por el mieloma (síntomas CRAB)*** *Si no se detecta el componente monoclonal (mieloma no secretor; ver Cap. 15, preg. 14), se requiere una infiltración de célula plasmática ≥30% en médula ósea o plasmocitoma confirmado mediante biopsia. **Si se realiza estudio de citometría de flujo, >90% de las células plasmáticas tendrán un fenotipo patológico. ***Sintomatología derivada de la afectación de órganos o tejidos por el mieloma (síntomas CRAB): • HiperCalcemia: calcio corregido >11,5 mg/dl, o 1 mg/dl por encima de la normalidad. • Insuficiencia Renal: creatinina >2 mg/dl. • Anemia: Hb 2 g/dl por debajo del límite bajo de la normalidad o Hb <10 g/dl. • B one lesions (lesiones óseas): lesiones líticas u osteoporosis con fracturas que produzcan compresión. Otros: hiperviscosidad sintomática, amiloidosis, infecciones recurrentes (>2 episodios en un año).

que más del 1% de las personas mayores de 60 años tienen un componente monoclonal en suero y, por lo tanto, éste es un hallazgo muy frecuente en la clínica diaria. Lo normal es que el componente sea de pequeña cuantía y que se trate de una GMSI. Pero, pese a todo, hay que hacer el diagnóstico diferencial completo con el MM, pues la actitud terapéutica es totalmente distinta: las GMSI no requieren tratamiento, mientras que los mielomas sí. Las GMSI se caracterizan porque la banda monoclonal en suero es <3 g/dl, la infiltración de médula ósea por plasmocitos es <10%, y no hay lesiones óseas. La Hb, la función renal, el calcio y la tasa de Ig policlonales son normales, y no hay síntomas atribuibles a la gammapatía. No obstante, requieren una vigilancia clínica por la posibilidad de evolucionar a MM (esto ocurre en un 1% por año). Las GMSI pueden asociarse a enfermedades infecciosas, otras neoplasias, lupus eritematoso, artritis reumatoide, granulomatosis de Wegener, etc. Con la enfermedad de las cadenas pesadas, en las que la banda monoclonal está formada exclusivamente por cadenas pesadas desprovistas de cadenas ligeras. Es una enfermedad muy poco frecuente, y dentro de ella predomina la variedad que produce cadenas pesadas a (linfoma abdominal mediterráneo) . Con la MW (ver Cap. 15, preg. 20-25). Con la amiloidosis primaria (ver Cap. 15, preg. 32).

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Indique las variantes del mieloma múltiple. Mieloma quiescente (o smoldering ): el componente monoclonal sérico es >3 g/dl y/o la infiltración de la médula ósea es >10%, pero no existe anemia, osteólisis, insuficiencia renal, hipercalcemia ni otras manifestaciones clínicas de la enfermedad. Plasmocitoma solitario (no hay infiltración difusa de la médula ósea; ver Cap. 15, preg. 5 y 12 ): puede ser óseo (la mitad de los casos afectan a •

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la columna vertebral, y suele evolucionar a MM) o extramedular (afecta a tejidos blandos como las vías respiratorias superiores y la mucosa oral). Los plasmocitomas se tratan con radioterapia local (40-50 Gy). Mieloma no secretor: no se detecta banda monoclonal en suero ni en orina, pero sí se detecta la paraproteína monoclonal en el citoplasma de las células tumorales y se comprueba infiltración de la médula ósea por células plasmáticas patológicas. Por ello, para su seguimiento siempre hay que hacer aspirado de médula ósea (ver Cap. 15, preg. 12). Leucemia de células plasmáticas: hay células plasmáticas en sangre periférica (>2 × 109/l o >20% del total de leucocitos), o bien de novo , o bien de forma secundaria en el curso de un MM. Su pronóstico es muy malo (mediana de supervivencia <6 meses). Mieloma osteosclerótico: predomina la osteosclerosis sobre la osteólisis y suele haber polineuropatía periférica con afectación motora. En este sentido, puede formar parte del denominado síndrome de POEMS (del inglés Polyneuropathy, Organomegaly, Endocrinopathy, Monoclonal gam- mopathy and Skin lesions) . Las lesiones endocrinas suelen ser ginecomastia, atrofia testicular, diabetes, etc., mientras que las lesiones cutáneas más frecuentes son la hiperpigmentación y la hipertricosis.

Hay una clasificación en estadios clínicos (en función de los niveles de albúmina y b2-microglobulina) que vamos a exponer, únicamente a título informativo y porque tiene valor pronóstico.

Estadios

Requisitos

I

Albúmina ≥3,5 g/dl y b2-microglobulina <3,5 mg/l

II

Pacientes no clasificados como I ni como III

III

b2-microglobulina >5,5 mg/l

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¿Cuál es la mediana de supervivencia del mieloma múltiple? Indique algunos factores que agravan el pronóstico. Es difícil saber en el momento actual cuál es la mediana de supervivencia de los pacientes con mieloma; sí sabemos que, debido a la introducción de nuevos fármacos para su tratamiento, se está incrementando y probablemente se haya duplicado con respecto a los clásicos 3 años que antes se consideraba. Los factores pronósticos más importantes son la respuesta al tratamiento, la función renal, la actividad proliferativa de las células plasmáticas (porcentaje en fase S del ciclo celular), niveles elevados de b 2 -microglobulina en suero y la presencia de determinadas alteraciones citogenéticas [t(14;16) , t(4;14), deleción total o parcial del cromosoma 13 asociado a las translocaciones anteriores, deleción del brazo corto del cromosoma 17 y los cariotipos complejos se asocian a un peor pronóstico]. Otros factores pronósticos adversos son el estado general deteriorado del paciente (dolores óseos, astenia, etc.), aumento de la proteína C reactiva , hipercalcemia , hipoalbuminemia , anemia y niveles elevados de IL-6 (que favorece la proliferación de las células plasmáticas; ver Cap. 1, preg. 19).

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¿Cuál es el esquema clásico de tratamiento del mieloma múltiple? La combinación de agentes alquilantes (generalmente melfalán ) con corticoides ( prednisona o dexametasona ), o en pautas como el esquema VBCMP/


CAPÍTULO 15. Gammapatías monoclonales VBAD , que incluye, además de los anteriores, otros fármacos como vincristina, BCNU, ciclofosfamida y adriamicina. Sin embargo, en el momento actual hay fármacos nuevos, como la talidomida , lenalidomida y bortezomib, que ya se han incorporado al tratamiento de los pacientes con mieloma cuando recaen, y también se están empleando en pacientes de nuevo diagnóstico.

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Además de lo anterior, ¿qué debe hacerse siempre? Una hidratación intensa (2-3 l/día) para prevenir la insuficiencia renal. También debe administrarse bicarbonato (para alcalinizar la orina) y alopu- rinol (para prevenir la hiperuricemia). Es fundamental tratar las complicaciones: La insuficiencia renal requiere hidratación, diuréticos de asa (furosemida), e incluso diálisis. Para la hipercalcemia son claves los corticoides, hidratación y diuréticos junto a la quimioterapia. Las infecciones deben tratarse rápida y activamente. En algunos casos de anemia puede estar indicado el tratamiento con eritropoyetina (ver Cap. 9, preg. 20). Para las lesiones óseas son muy útiles los bisfosfonatos (p. ej., zolendronato, pamidronato, clodronato, etc.). En algunas ocasiones, las lesiones osteolíticas o los plasmocitomas pueden provocar un síndrome de compresión medular, que requiere tratamiento urgente con esteroides y radioterapia, y a veces descompresión quirúrgica. •

Es clave el tratamiento de soporte para la prevención y el control de las complicaciones.

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Comente otras opciones terapéuticas en el mieloma múltiple. MIR El trasplante de progenitores hematopoyéticos, fundamentalmente en su modalidad autóloga, ha tenido un gran desarrollo hasta el punto de que es el tratamiento estándar en pacientes <65 años. Con este tipo de trasplante se consigue aproximadamente un 80% de respuestas, y en un 25-50% de los casos se alcanza una remisión completa (desaparición del componente monoclonal). Pero a pesar de que este tipo de trasplante aumenta la supervivencia libre de progresión, finalmente todos los enfermos recaen. El trasplante alogénico convencional sólo podría considerarse en el pequeño grupo de pacientes jóvenes (que suponen <15% de los casos). Sin embargo, el empleo de regímenes de acondicionamiento de intensidad reducida («minialotrasplantes» o alotrasplantes no mieloablativos; ver Cap. 18, preg. 4) permite utilizar este tipo de estrategia en enfermos de edad más avanzada. Con este trasplante se busca el «efecto injerto contra tumor» para erradicar la enfermedad. El interferón a se ha usado como tratamiento de mantenimiento para intentar prolongar la respuesta de la quimioterapia, aunque en el momento actual los nuevos fármacos antes mencionados ( talidomida , lenalidomida y bortezomib ) están siendo evaluados como tratamiento de mantenimiento. La talidomida (fármaco que estuvo «proscrito» al provocar focomielia), la lenalidomida (análogo de la talidomida más potente y menos tóxico; ver Cap. 9, preg. 30) y el bortezomib actúan inhibiendo la interacción célula plasmática-estroma, directamente sobre los mecanismos de transducción de señales (p. ej., inhibición del proteasoma; ver Cap. 9, preg. 27) y sobre la angiogénesis. Su contribución en el tratamiento del mieloma ha sido muy importante pues son, al menos en parte, los responsables del cambio


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HEMATOLOGÍA que estamos observando en la evolución de los pacientes con mieloma. Los bisfosfonatos son claves en la inhibición de la reabsorción ósea.

15.3. MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM

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¿Cuál es el tipo celular responsable de la macroglobulinemia de Waldenström? El linfoplasmocito, que corresponde a un estadio madurativo intermedio entre el linfocito B maduro y la célula plasmática. Es muy típica la presencia de mastocitos.

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¿En qué se diferencia la macroglobulinemia de Waldenström del mieloma múltiple? Por el predominio de infiltración tumoral en la médula ósea por células linfoplasmocíticas, mientras que en el MM la infiltración es por células plasmáticas. Además, el componente monoclonal es IgM (ver Cap. 15, preg. 8), y no hay lesiones osteolíticas.

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Diga la clínica derivada de la infiltración linfoplasmocitaria. Suele desarrollarse anemia y trombopenia moderadas por infiltración de la médula ósea. Cuadro constitucional con síntomas B (astenia, anorexia, pérdida de peso). La hepatoesplenomegalia y la aparición de adenopatías es relativamente frecuente en estos pacientes, a diferencia de lo que sucede en el MM. •

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El síndrome de hiperviscosidad es muy común y característico de la macroglobulinemia. ¿Por qué? Debido a las características de la IgM, que es pentamérica y, por lo tanto, polimeriza con mucha mayor facilidad que el resto de Ig, aumentando la viscosidad del suero.

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¿Cuáles son las principales manifestaciones del síndrome de hiperviscosidad? ¿Cómo se corrige? Cardiovasculares: insuficiencia cardíaca, isquemia. Neurológicas: cefalea, somnolencia, mareos, vértigos, hipoacusia, etc. Oculares: visión borrosa (exudados algodonosos y hemorragias retinianas). Diátesis hemorrágica: en mucosas (epistaxis, gingivorragias), y más raramente digestivas o cerebrales. Las hemorragias se deben a que la paraproteína quela (= fija) factores de la coagulación y altera la función plaquetaria. La hiperviscosidad se corrige con plasmaféresis periódicas (ver Cap. 24, preg. 21) y con el tratamiento específico de la enfermedad. • •

La hiperviscosidad suele aparecer cuando la paraproteína es elevada.

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¿Cuál es el pronóstico y cómo se trata la macroglobulinemia de Waldenström? La MW es una enfermedad muy indolente, por lo que su pronóstico es mucho mejor que el del mieloma, con una mediana de supervivencia que supera los 10 años.


CAPÍTULO 15. Gammapatías monoclonales Los pacientes asintomáticos no deben tratarse hasta que tengan datos de progresión de la enfermedad. Cuando se inicia el tratamiento, éste es el propio de un síndrome linfoproliferativo y se basa en agentes alquilantes, análogos de las purinas y rituximab. En pacientes refractarios pueden utilizarse esquemas de poliquimioterapia, autotrasplante de progenitores hematopoyéticos o nuevos fármacos.

15.4. AMILOIDOSIS

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¿Qué son el amiloide y la amiloidosis? El amiloide es una sustancia extracelular que al microscopio óptico aparece homogénea y amorfa. Característicamente, produce birrefringencia verde si se tiñe con rojo Congo y posteriormente se analiza con un microscopio de luz polarizada . Con un microscopio electrónico se ven fibrillas de 70 nm de longitud y 10 nm de grosor. La amiloidosis es el resultado del depósito a nivel extracelular de la sustancia amiloide, lo que origina alteraciones en los órganos en los que se deposita.

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¿Cómo se forman las fibrillas de sustancia amiloide? Están formadas por proteínas de bajo peso molecular que precipitan en los tejidos por dos motivos: bien por exposición crónica a un exceso de proteína, bien por ser un producto insoluble del metabolismo de una proteína precursora.

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¿Cuáles son los constituyentes proteicos del amiloide y su relación con la patogenia? Además de un constituyente específico de cada tipo de amiloidosis (denominado proteína fibrilar ), existe un elemento común denominado componente P del amiloide (AP) producido en el hígado, que se une a las fibrillas de proteína fibrilar en todos los tipos de amiloide (constituyendo aproximadamente un 10% del total de la masa amiloidea). Entre las diferentes variedades de proteína fibrilar se encuentran las siguientes: Cadenas ligeras de Ig : bien sólo la región variable o toda la cadena ligera (generalmente l ) constituyen las fibrillas de la sustancia amiloide en la amiloidosis primaria (proteína AL) . Proteína AA: esta proteína parece derivar de la proteólisis de un componente sérico (SAA, del inglés serum amyloid AA related protein ) y es el principal componente de la amiloidosis secundaria . Otros componentes: Prealbúmina: en amiloidosis hereditarias. b 2 -microglobulina: es frecuente en la amiloidosis renal. Proteína b o A4: en la enfermedad de Alzheimer. •

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Clasifique las amiloidosis. Sistémicas: Primaria (AL): no hay signos de otra enfermedad coexistente (puede haber una pequeña infiltración de médula ósea por células plasmáticas y un componente monoclonal de poca cuantía pero sin criterios de MM). •

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En todo paciente diagnosticado de MM debe descartarse la coexistencia de una amiloidosis mediante una PAAF de grasa abdominal (ver Cap. 15, preg. 31) . El que existan en un MM depósitos de amiloide no es sinónimo de amiloidosis primaria (ver Cap. 15, preg. 32) .


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HEMATOLOGÍA Secundaria (AA): hay coexistencia de otra enfermedad: inflamaciones crónicas (p. ej., artritis reumatoide), enfermedades infecciosas (tuberculosis, lepra), enfermedades malignas (p. ej., carcinoma renal), miscelánea (enfermedades por depósito; ver Cap. 16, preg. 6). Otras formas: Localizadas (con compromiso de un solo órgano y se denominan amiloidomas). Familiares (forma sueca, forma portuguesa, etc.). Seniles. Alzheimer. Diálisis. •

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¿Cuáles son las manifestaciones clínicas?

MIR Dependen del órgano afectado y del grado de afectación:

Riñón: síndrome nefrótico y proteinuria. Corazón: insuficiencia cardíaca, arritmias. Sistema nervioso: neuropatía periférica, síndrome del túnel carpiano. Aparato gastrointestinal: malabsorción, diarreas y sangrado. Lengua: macroglosia. Hígado y bazo: hepatoesplenomegalia (20% de los casos). Otras: puede haber lesiones dérmicas (incluida púrpura periorbitaria y en otras localizaciones; ver Cap. 20, preg. 3) y seudohipertrofias musculares . En la amiloidosis primaria lo más frecuente es la afectación renal y cardíaca, mientras que en la secundaria lo es la renal y la gastrointestinal. • • • • • • •

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¿Cómo se diagnostica la amiloidosis? Mediante biopsia rectal, oral o del órgano afectado, o bien mediante la aspiración (PAAF) de grasa abdominal (mucho menos invasiva y con rendimiento similar). El material obtenido, tras la tinción con rojo Congo, muestra una característica birrefringencia verde al observarlo mediante el microscopio de luz polarizada. Para valorar la afectación de órganos como el riñón o el corazón, frecuentemente afectados por la enfermedad, se pueden utilizar parámetros bioquímicos, por ejemplo: creatinina , proteinuria en orina de 24 h (para el caso del riñón), cuantificación de pro-BNP y troponina I (para valorar la afectación cardíaca).

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¿Cómo se diferencia una amiloidosis primaria de un mieloma múltiple con amiloidosis? El límite entre ambas entidades es impreciso y la distinción no es sencilla, por lo que es preciso recurrir al conjunto de datos clínicos y biológicos. En la amiloidosis primaria la infiltración medular por células plasmáticas suele ser <10%, el componente monoclonal generalmente es pequeño y no hay osteólisis (es decir, se parecería más a una GMSI o a un MM en estadio inicial). Además, en la amiloidosis primaria destaca la afectación de órganos (insuficiencia cardíaca y/o síndrome nefrótico, hepatomegalia, afectación digestiva, etc.), que es rara en el mieloma.

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Comente el pronóstico y el tratamiento de la amiloidosis. El pronóstico es malo porque es un trastorno progresivo que conduce a un fracaso multiorgánico. La mediana de supervivencia está en 2-3 años. El tratamiento de la amiloidosis primaria es similar al del MM (esteroides +


CAPÍTULO 15. Gammapatías monoclonales alquilantes) . En casos seleccionados (pacientes jóvenes con afectación inferior a tres órganos y que no incluya el corazón) una opción terapéutica podría ser el trasplante de progenitores hematopoyéticos, aunque la tasa de recidivas se sitúa entre el 25 y el 50% a los 5 años; además, hay que tener en cuenta la morbimortalidad asociada a este procedimiento. Los nuevos fármacos (talidomida, lenalidomida y bortezomib) también están siendo incorporados al tratamiento de la amiloidosis con el objetivo de mejorar su pronóstico. En los casos de amiloidosis secundaria la clave está en corregir la enfermedad de base, además de realizar un tratamiento sintomático.

No olvide de cara al MIR que: • Ante un paciente con dolor óseo, anemia e insuficiencia renal se debe sospechar un mieloma. • El dolor óseo es el síntoma clave en el MM. • Para el diagnóstico de un MM debemos solicitar un análisis de sangre (que puede objetivar anemia, insuficiencia renal e hipercalcemia), electroforesis de suero y de orina (mostrará el componente monoclonal), aspirado de médula ósea (mostrará infiltración por células plasmáticas) y una serie ósea radiológica para observar las lesiones óseas (importante recordar que NO es válida la gammagrafía ósea). • El mieloma de Bence-Jones o mieloma de cadenas ligeras, el componente monoclonal no está formado por Ig completas sino solamente por cadenas ligeras, que son filtradas por el riñón y, por lo tanto, se detectan en orina y no en suero. • Se utiliza el término «riñón del mieloma» para definir el daño renal que se produce al depositarse las cadenas ligeras en los túbulos renales. • En la actualidad, el MM quiescente no se trata (se observa hasta progresión a MM sintomático, momento en que se inicia el tratamiento). • Las altas dosis de quimioterapia seguidas del trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos es el tratamiento estándar en pacientes jóvenes. • La gammapatía monoclonal de significado incierto es la más prevalente de las gammapatías, no presenta sintomatología y no requiere tratamiento, aunque sí una vigilancia clínica por la posibilidad de evolucionar a mieloma u otras gammapatías agresivas. . o t i l e d n u s e n ó i c a z i r o t u a n i s r a i p o c o t o F . r e i v e s l E ©

Bibliografía recomendada García-Sanz R, Mateos MV, San Miguel JF. Mieloma múltiple. Med Clin (Barc).

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