LAPORAN AKHIR UJIA JIAN PE ELUS ELUSUR URAN AN PU PUST STAK AKA A FOR FOR ULASI SEMESTER ANJIL ANJIL TAHUN TAHUN AKADEM AKADEMIK IK 2015/2016 4-7 4-7 JA JANU NUAR ARII 2016 2016
SOAL UJIAN 10.0 0 TABLET FLUNARIZINE H l Disusun Oleh NAM : ASRUL ASRUL SANI, SANI, S.Far S.Far . NPM : 260112150034 NOM R UNDIAN : 039
PROG AM STUDI PROFESI APOTEKER FAKULTAS FARMASI U IVERSITAS PADJADJARAN JATINANGOR 2016
DAFTAR ISI
Halaman HALAMAN HALAMAN JUDUL .......... ............... ......... ......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... ......... ......... .......... .......... ......... .... i DAFTAR DAFTAR ISI............. ISI.................. .......... .......... ......... ......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... ......... ......... .......... .......... ......... .... ii BAB I TINJAUAN TINJAUAN FARMAKOLO FARMAKOLOGI GI .......... ............... .......... ......... ......... .......... .......... .......... .......... .......... ..... 1 1.1 Golongan Golongan Obat............. Obat.................. .......... .......... .......... .......... .......... .......... ......... ......... .......... .......... ......... .... 1 1.2 Indikasi Indikasi .......... ............... ......... ......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... ......... ......... .......... .......... ......... .... 1 1.3 Mekanisme Mekanisme Kerja .......... .............. ......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... ......... ......... ........ ... 1 1.4 Farmakok Farmakokinetik inetik .......... ............... .......... .......... .......... .......... ......... ......... .......... .......... .......... .......... .......... ..... 1 1.4.1 Absorpsi Absorpsi .......... ............... ......... ......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... ......... ......... ........ ... 1 1.4.2 Distribusi Distribusi .......... ............... .......... .......... .......... .......... ......... ......... .......... .......... .......... .......... .......... ..... 2 1.4.3 Metabolis Metabolisme me .......... ............... .......... .......... .......... ......... ......... .......... .......... .......... .......... .......... ..... 2 1.4.4 Ekskresi Ekskresi .......... ............... ......... ......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... ......... ......... ........ ... 2 1.5 Dosis Dosis dan Cara Pemberian Pemberian .......... ............... .......... .......... .......... .......... .......... ......... ......... ........ ... 3 1.6 Kontra Kontra Indikasi Indikasi .......... ............... .......... .......... .......... .......... ......... ......... .......... .......... .......... .......... .......... ..... 3 1.7 Efek Efek Samping Samping Dan Toksisitas Toksisitas .......... ............... .......... .......... .......... .......... ......... ......... ........ ... 3 1.8 Interaksi Interaksi Obat ......... .............. .......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... ......... ......... .......... .......... ......... .... 4 BAB II ASPEK ASPEK KIMIA KIMIA DAN PREFO PREFORMU RMULA LASI SI ...... ......... ...... ...... ...... ...... ...... ...... ...... ...... ...... ..... 5 2.1 Tinjaua Tinjauan n Umum Umum Zak Zak Aktif Aktif dan dan Aspek Aspek Klinis.. Klinis..... ...... ...... ...... ...... ...... ...... ..... 5 2.2 Analisis Analisis Bahan Bahan Baku........ Baku............. .......... .......... .......... ......... ......... .......... .......... .......... .......... .......... ..... 6 2.3 Validas Validasii Metod Metodee Analis Analisis is Bahan Bahan Baku Baku dan Sediaa Sediaan... n...... ...... ...... ..... .. 10 2.4 Metode Metode Analisis Analisis Sediaan Sediaan .......... .............. ......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... ....... 13 BAB III PENGEMBANG PENGEMBANGAN AN FORMULA FORMULA .......... ............... .......... .......... ......... ......... .......... .......... ......... .... 16 3.1 Contoh Sediaan Sediaan Yang Beredar Beredar Di Pasaran Pasaran ......... .............. .......... .......... ......... .... 16 3.2 Praformu Praformulas lasii Dan Dan Alasa Alasan n Pemilih Pemilihan an Obat Obat ..... ........ ...... ...... ...... ...... ...... ...... ..... .. 17 3.3 Formulas Formulasi, i, Metod Metodee dan Pembu Pembuata atan n Sediaa Sediaan n ...... ......... ...... ...... ...... ...... ...... ..... 27 3.4 Pengujian Pengujian Stabilitas Stabilitas .......... ............... .......... .......... .......... .......... .......... ......... ......... .......... .......... ......... .... 32 3.5 Up Scalling Scalling .......... ............... .......... ......... ......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... ......... ......... ........ ... 33 BAB IV MANUFAKTUR DAN QUALITY CONTROL .... ...... .... .... .... .... .... .... .... .... .... .... .... .. 36 4.1 Aspek Aspek CPOB CPOB Untuk Untuk Formula Formula Yang Yang Akan Akan Dibuat Dibuat... ...... ...... ...... ...... ..... .. 36 4.2 Desain Desain IPC .......... ............... .......... ......... ......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... ......... ......... ........ ... 45 4.3 Pemilihan Pemilihan Mesin Mesin Produksi Produksi .......... ............... .......... .......... .......... .......... .......... ......... ......... ........ ... 54 4.4 Validasi Validasi Proses Proses Produksi Produksi .............. ................... ......... ......... .......... .......... .......... .......... .......... ..... 58 4.5 Pengemas Pengemasan an .......... ............... .......... .......... .......... .......... .......... ......... ......... .......... .......... .......... .......... .......... ..... 62 4.6 Penyimpan Penyimpanan an .......... ............... .......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... ......... ......... .......... .......... ......... .... 64 BAB V REGUL REGULASI ASI DAN PERUND PERUNDANG ANG-UN -UNDAN DANGA GAN N .... ....... ...... ...... ...... ...... ...... ..... 65 5.1 Registras Registrasii ......... .............. .......... .......... .......... .......... .......... .......... ......... ......... .......... .......... .......... .......... .......... ..... 65 5.2 Penanda Penandaan an Sesuai Sesuai Undang-Un Undang-Undang......... dang.............. .......... .......... .......... .......... .......... ..... 68 BAB VI INFORMASI INFORMASI OBAT ......... .............. .......... .......... .......... .......... .......... .......... ......... ......... .......... .......... ......... .... 71 6.1 Pelayanan Pelayanan Informasi Informasi Obat .......... ............... .......... .......... .......... ......... ......... .......... .......... ......... .... 71 6.2 Brosur Brosur Obat........... Obat................ .......... .......... .......... ......... ......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... ....... 72 DAFTAR DAFTAR PUSTAKA PUSTAKA .......... ............... .......... .......... ......... ......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... ......... ......... ........ ... 73
ii
DAFTAR ISI
Halaman HALAMAN HALAMAN JUDUL .......... ............... ......... ......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... ......... ......... .......... .......... ......... .... i DAFTAR DAFTAR ISI............. ISI.................. .......... .......... ......... ......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... ......... ......... .......... .......... ......... .... ii BAB I TINJAUAN TINJAUAN FARMAKOLO FARMAKOLOGI GI .......... ............... .......... ......... ......... .......... .......... .......... .......... .......... ..... 1 1.1 Golongan Golongan Obat............. Obat.................. .......... .......... .......... .......... .......... .......... ......... ......... .......... .......... ......... .... 1 1.2 Indikasi Indikasi .......... ............... ......... ......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... ......... ......... .......... .......... ......... .... 1 1.3 Mekanisme Mekanisme Kerja .......... .............. ......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... ......... ......... ........ ... 1 1.4 Farmakok Farmakokinetik inetik .......... ............... .......... .......... .......... .......... ......... ......... .......... .......... .......... .......... .......... ..... 1 1.4.1 Absorpsi Absorpsi .......... ............... ......... ......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... ......... ......... ........ ... 1 1.4.2 Distribusi Distribusi .......... ............... .......... .......... .......... .......... ......... ......... .......... .......... .......... .......... .......... ..... 2 1.4.3 Metabolis Metabolisme me .......... ............... .......... .......... .......... ......... ......... .......... .......... .......... .......... .......... ..... 2 1.4.4 Ekskresi Ekskresi .......... ............... ......... ......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... ......... ......... ........ ... 2 1.5 Dosis Dosis dan Cara Pemberian Pemberian .......... ............... .......... .......... .......... .......... .......... ......... ......... ........ ... 3 1.6 Kontra Kontra Indikasi Indikasi .......... ............... .......... .......... .......... .......... ......... ......... .......... .......... .......... .......... .......... ..... 3 1.7 Efek Efek Samping Samping Dan Toksisitas Toksisitas .......... ............... .......... .......... .......... .......... ......... ......... ........ ... 3 1.8 Interaksi Interaksi Obat ......... .............. .......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... ......... ......... .......... .......... ......... .... 4 BAB II ASPEK ASPEK KIMIA KIMIA DAN PREFO PREFORMU RMULA LASI SI ...... ......... ...... ...... ...... ...... ...... ...... ...... ...... ...... ..... 5 2.1 Tinjaua Tinjauan n Umum Umum Zak Zak Aktif Aktif dan dan Aspek Aspek Klinis.. Klinis..... ...... ...... ...... ...... ...... ...... ..... 5 2.2 Analisis Analisis Bahan Bahan Baku........ Baku............. .......... .......... .......... ......... ......... .......... .......... .......... .......... .......... ..... 6 2.3 Validas Validasii Metod Metodee Analis Analisis is Bahan Bahan Baku Baku dan Sediaa Sediaan... n...... ...... ...... ..... .. 10 2.4 Metode Metode Analisis Analisis Sediaan Sediaan .......... .............. ......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... ....... 13 BAB III PENGEMBANG PENGEMBANGAN AN FORMULA FORMULA .......... ............... .......... .......... ......... ......... .......... .......... ......... .... 16 3.1 Contoh Sediaan Sediaan Yang Beredar Beredar Di Pasaran Pasaran ......... .............. .......... .......... ......... .... 16 3.2 Praformu Praformulas lasii Dan Dan Alasa Alasan n Pemilih Pemilihan an Obat Obat ..... ........ ...... ...... ...... ...... ...... ...... ..... .. 17 3.3 Formulas Formulasi, i, Metod Metodee dan Pembu Pembuata atan n Sediaa Sediaan n ...... ......... ...... ...... ...... ...... ...... ..... 27 3.4 Pengujian Pengujian Stabilitas Stabilitas .......... ............... .......... .......... .......... .......... .......... ......... ......... .......... .......... ......... .... 32 3.5 Up Scalling Scalling .......... ............... .......... ......... ......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... ......... ......... ........ ... 33 BAB IV MANUFAKTUR DAN QUALITY CONTROL .... ...... .... .... .... .... .... .... .... .... .... .... .... .. 36 4.1 Aspek Aspek CPOB CPOB Untuk Untuk Formula Formula Yang Yang Akan Akan Dibuat Dibuat... ...... ...... ...... ...... ..... .. 36 4.2 Desain Desain IPC .......... ............... .......... ......... ......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... ......... ......... ........ ... 45 4.3 Pemilihan Pemilihan Mesin Mesin Produksi Produksi .......... ............... .......... .......... .......... .......... .......... ......... ......... ........ ... 54 4.4 Validasi Validasi Proses Proses Produksi Produksi .............. ................... ......... ......... .......... .......... .......... .......... .......... ..... 58 4.5 Pengemas Pengemasan an .......... ............... .......... .......... .......... .......... .......... ......... ......... .......... .......... .......... .......... .......... ..... 62 4.6 Penyimpan Penyimpanan an .......... ............... .......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... ......... ......... .......... .......... ......... .... 64 BAB V REGUL REGULASI ASI DAN PERUND PERUNDANG ANG-UN -UNDAN DANGA GAN N .... ....... ...... ...... ...... ...... ...... ..... 65 5.1 Registras Registrasii ......... .............. .......... .......... .......... .......... .......... .......... ......... ......... .......... .......... .......... .......... .......... ..... 65 5.2 Penanda Penandaan an Sesuai Sesuai Undang-Un Undang-Undang......... dang.............. .......... .......... .......... .......... .......... ..... 68 BAB VI INFORMASI INFORMASI OBAT ......... .............. .......... .......... .......... .......... .......... .......... ......... ......... .......... .......... ......... .... 71 6.1 Pelayanan Pelayanan Informasi Informasi Obat .......... ............... .......... .......... .......... ......... ......... .......... .......... ......... .... 71 6.2 Brosur Brosur Obat........... Obat................ .......... .......... .......... ......... ......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... ....... 72 DAFTAR DAFTAR PUSTAKA PUSTAKA .......... ............... .......... .......... ......... ......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... ......... ......... ........ ... 73
ii
1
BAB I ASPEK FARMAKOLOGI 1.1 Golongan Golongan Obat Obat Berdasarka Berdasarkan n Farmakolo Farmakologi gi Terapi Terapi
Flunarizine secara farmakologi farmakologi termasuk termasuk golongan obat penghambat penghambat ion kalsium dan merupakan derivat derivat dari difenilpiperazin (Setawati, 2007). 2007). Flunarizine telah telah terbukti terbukti sebagai sebagai salah satu obat migrain. migrain. Awalny Awalnya, a, flunariz flunarizine ine mengu mengurangi rangi masuknya ion Ca
2+
dalam dalam pembu pembuluh luh darah darah otot otot halus halus dan dapat dapat mensta menstabil bilkan kan
vasomotri vasomotrik k sehingga sehingga menghinda menghindari ri atau meng mengurang urangii rasa sakit. sakit. Pada penel penelitian itian sela selanj njut utny nyaa flun flunar ariz izin inee tern terny yata ata memi memili liki ki akti aktivi vita tass dala dalam m tera terapi pi mig migrain rain.. Ditemu Ditemukan kan bahwa bahwa flunar flunarizin izinee mampu mampu melind melindung ungii kerusa kerusakan kan sel otak otak akiba akibatt hipoks hipoksia ia
dan dan gene genesis sis neuron neuronal al migr migrain ain.. Fluna Flunariz rizine ine tidak tidak memilik memilikii aktifi aktifitas tas
myogenik dan bahkan bahkan tidak menyebabkan menyebabkan vasodilatasi vasodilatasi atau perubahan tekanan arteri. arteri. Flunarizi Flunarizine ne juga dapat dapat mempen mempengaru garuhi hi pelepasa pelepasan n neurotran neurotransmite smiterr seperti seperti dopamin dopamin dan dan met-enk met-enkepha ephalin lin yang yang terlibat terlibat dalam dalam patogene patogenesis sis migrai migrain n (Shilpi, (Shilpi, et al, 2014). 1.2 1.2 Ind Indika ikasi
Obat profilaksis untuk migrain klasik (dengan aura) atau migrain umum (tanpa aura); pengobatan simtomatik vertigo vestibular (karena terdiagnosa gangguan fungsional fungsional sistem vestibular) (Aberg, 2009). 1.3 1.3 Meka Mekani nism smee Kerja Kerja
Flunarizine adalah antagonis kanal ion kalsium yang menghambat kelebihan kalsium sel dengan dengan mengurangi masuknya kalsium transmembran, transmembran, selain itu flunarizine juga memiliki sifat antihistamin (Aberg, 2009). 1.4 1.4 Farma Farmako kokin kinet etika ika 1.4.1 1.4.1 Absorp Absorpsi si
Flunarizine hidroklorida diabsorpsi dengan baik di saluran pencernaan, konsentrasi tunak plasma dicapai dalam waktu 2-4 jam setelah pemberian oral. Flunarizine hidroklorida bersifat bersifat sangat lipofil dan lebih dari 90% terikat pada pada
2
protein plasma. Dalam kondisi (pH lambung tinggi) oleh reduksi asam lambung akan menyebabkan bioavailabilitas flunarizine rendah. (Holmes et al, 1984). 1.4.2
Distribusi
Flunarizine terikat pada protein plasma > 99%. Volume distribusi Flunarizine sekitar 78 L / kg pada subyek sehat dan sekitar 207 L / kg pada pasien epilepsi menunjukkan distribusi yang luas ke dalam jaringan ekstravaskular. Obat cepat melintasi sawar otak. Konsentrasi di otak sekitar 10 kali lebih tinggi dibandingkan kadarnya pada plasma (Holmes et al, 1984) 1.4.3
Metabolisme
Flunarizine dimetabolisme di hati menjadi 15 metabolit. Flunarizne dimetabolisme oleh CYP2D6 (Holmes et al, 1984). Jalur utama metabolisme oksidatif dari Flunarizine adalah (Aberg, 2009): 1. Hidroksilasi aromatik pada cincin fenil dari gugus cinnamyl, menghasilkan 4hydroxyl-flunarizine 2. Dealkilasi oksidatif dari atom N pada posisi 1- dan 4- dari nitrogen piperazine, menghasilkan berbagai metabolit primer dan sekunder. 1.4.4
Ekskresi
Flunarizine dieliminasi sebagai obat induk dan metabolit di feses melalui empedu. Dalam waktu 24 hingga 48 jam setelah pemberian, sekitar 3% sampai 5% dari dosis yang diberikan. Flunarizine diekskresikan dalam tinja sebagai obat induk serta metabolit dan <1% diekskresikan sebagai obat tidak berubah dalam urin. Waktu paruh eleminasi sangat bervariasi, mulai dari 5 sampai 15 jam pada sebagian besar subyek individu setelah dosis tunggal. Beberapa subyek menunjukkan konsentrasi plasma flunarizine sekitar (> 0,5 µg / mL) untuk jangka waktu yang lama (hingga 30 hari), mungkin karena redistribusi obat dari jaringan lain. Konsentrasi plasma flunarizine mencapai keadaan stabil setelah sekitar 8 minggu beberapa dosis sekali sehari dan sekitar 3 kali lipat lebih tinggi daripada yang diamati setelah dosis tunggal. Konsentrasi flunarizine kondisi tunak sangat proporsional pada rentang dosis 5 mg sampai 30 mg (Holmes et al, 1984)
3
1.5 Dosis dan Cara Pemberian Dosis Awal
Pengobatan dimulai pada dosis 10 mg per hari (pada malam hari) untuk pasien dewasa (18 -64 tahun) dan dosis 5 mg sehari (pada malam hari) untuk pasien usia lanjut yang berusia 65 tahun dan lebih tua. Jika, selama pengobatan ini, depresi, ekstrapiramidal atau efek samping yang merugikan terjadi, pemberian obat harus dihentikan. Apabila setelah 2 bulan pengobatan awal tidak ada perbaikan yang signifikan diamati, pasien dianggap sebagai non-responder dan pemberian obat harus dihentikan. Dosis Maintenance
Jika pasien merespon memuaskan dapat diberikan dosis pemeliharaan, dosis harian yang sama harus digunakan. Bahkan jika dosis pemeliharaan profilaksis berhasil dan ditoleransi dengan baik, pengobatannya dihentikan setelah 6 bulan maka harus dimulai kembali hanya jika terjadi kekambuhan. Anak-anak, Bayi dan Neonatus: Tidak dianjurkan. (Aberg, 2009). Flunarizine diberikan secara oral dalam bentuk hidroklorida. Flunarizine hidroklorida sebesar 11,8 mg setara dengan sekitar 10 mg flunarizine. Dosis umum adalah 5-10 mg sehari, biasanya diberikan pada malam hari untuk meminimalisir efek sedatif (Martindale 36th ed, 2009). 1.6 Kontra Indikasi
Hipersensitif terhadap flunarizine, antagonis kanal ion kalsium lainnya; pasien depresi; penyakit Parkinson, atau kelainan ekstrapiramidal lainnya (Aberg, 2009). 1.7 Efek Samping dan Toksisitas
Efek samping utama flunarizine adalah mengantuk yang dapat dihindari dengan pemberian obat di malam hari. Kenaikan berat badan adalah efek samping yang lain dengan mengurangi dosis obat. Efek ainnya adalah efek gastrointestinal, efek antimuskarinik, gejala ekstrapiramidal dan galaktorea namun jarang terjadi. (Shilipi et al, 2014).
4
Peringatan dan Perhatian (Aberg, 2009): 1. Depresi SSP: dapat menyebabkan depresi SSP yang dapat mengganggu kemampuan fisik atau mental. Pasien harus diperingatkan jika melakukan pekerjaan yang membutuhkan kewaspadaan (misalnya, mengoperasikan mesin atau menyetir). 2. Depresi: dapat memicu depresi, risiko lebih besar pada pasien yang lebih muda. 3. Gejala ekstrapiramidal: dapat menimbulkan gejala ekstrapiramidal pada individu yang tidak memiliki riwayat defisit neurologis. Resiko meningkat pada usia lanjut. 4. Migrain akut: tidak diindikasikan untuk pengobatan serangan migrain akut. 5. Pediatrik: Keamanan dan kefektifan belum ditetapkan pada anak-anak. 6. Penggunaan yang tepat: jangan melebihi dosis yang dianjurkan. Hentikan penggunaan jika efek terapi berkurang selama pengobatan. 7. Tidak dianjurkan untuk ibu hamil dan menyusui. 1.8 Interaksi Obat
-
Alkohol (Etil) Depresan sistem saraf pusat (SSP) dapat meningkatkan efek depresan SSP dari alkohol (Etil) (Aberg, 2009).
-
Depresan SSP Dapat meningkatkan efek toksik dan efek merugikan dari obat depresan SSP (Aberg, 2009).
-
Penginduksi enzim hati (seperti Flunarizine, fenitoin, dan valproate) Dapat menurunkan konsentrasi serum flunarizine dengan cara meningkatkan metabolismenya; sehingga diperlukan peningkatan dosis (Martindale 36 th ed, 2009).
5
BAB II ASPEK KIMIA & PREFORMULASI 2.1 Tinjauan Umum Zat Aktif dan Aspek Kimia
1. Nama Obat
: Flunarizine dihidroklorida
2. Struktur
:
3. Nama Kimia
: 1-[Bis(4-fluorophenyl)methyl]-4-[(2E)-3-phenylprop-2enyl] piperazine dihydrochloride.
4. Struktur Molekul : C26H28Cl2F2N2 5. Berat Molekul
: 477.4
6. Pemerian
: Serbuk berwarna putih atau hampir putih, higroskopis
7. Kelarutan
: Kurang larut dalam air, agak larut dalam metanol, kurang larut dalam alkohol dan dalam metilen klorida .
8. Susut Pengeringan: Maksimum 5.0 % yang ditentukan pada 1.000 g dikeringkan dalam oven pada suhu 105 ° C selama 4 jam 9. Sisa Pemijaran
: Tidak lebih dari 0,1%.
10. Penyimpanan
: Simpan dalam wadah tertutup rapat dan terlindung dari
cahaya. (British Pharmacopea, 2009)
6
2.2 Analisis Bahan Baku 2.2.1
Zat Aktif
a. Identifikasi
1. Spektrofotometri Inframerah Senyawa Flunarizine memiliki gugus fungsi spesi ik yang akan mengalami vibr si dan rotasi apabila terkena sinar inframerah
dan
menghasilkan
itu,
pola
spektrum
yang
spesifik. Ole
karena
spektrofotometri IR dapat digunakan sebagai metode analisis kualitatif zat tersebut. Spektrum inframerah zat yang didispersikan di dalam kalium bromida P menu jukkan jumlah maksimum hanya pada bilangan gelombang yang sama sepert i Flunarizine (Council of Europe, 2004) Berikut a alah spektrum inframerah dari Flunarizine
A : Ikatan rangk p B : Gugus Amin C : Gugus Aromatik D : Gugus ikatan rangkap (Mills, et.al., 2006).
7
2. Reaksi klorida Larutkan 25 mg zat dalam 2 ml metanol P dan tambahkan 0,5 ml air P. Masukkan ke dalam tabung reaksi lalu tambahkan 0,2 g kalium dikromat P dan 1 ml asam sulfat P. Tempatkan strip kertas saring yang mengandung larutan difenilkarbazid P di atas mulut tabung reaksi. Kertas akan berubah dari violet ke merah. Kertas tidak boleh kontak dengan kalium dikromat (Council of Europe, 2004). b. Penetapan Kadar •
Titrasi Volumetrik
Analisis Flunarizine menggunakan titrasi potensiometri. Titrasi potensiometri dapat digunakan untuk reaksi pengendapan, reaksi asam-basa, kompleksometri, dan reaksi oksidasi reduksi dalam media air atau media bebas air. Dalam hal ini perubahan potensial sel atau perubahan pH pada setiap penambahan pereaksi diamati untuk mendapatkan lokasi titik ekivalen yang tepat pada kurva titrasi potensiometri (Day, 1991). Larutkan zat sebanyak 0,2 g ke dalam alkohol P. Lakukan titrasi potensiometri menggunakan larutan natrium hidroksida 0,1 M. Catat volume natrium hidroksida yang ditambahkan pada saat mencapai titik lonjakan ke dua. 1 ml Natrium hidroksida 0,1 M setara dengan 23.87 mg Flunarizine.
8
2.2.2
Bahan Tambahan/Eksipien
1. Magnesium stearat (Depkes, 1995) •
1 g zat,didihkan dengan 50 ml asam sulfat 0,1 N selama lebih kurang 30 menit, dinginkan, dan saring. Netralkan filtrat terhadap lakmusdengan natrium hidroksida 1 N.
•
Titrasi dengan dinatrium edetat 0,05 M (sambil diaduk dengan pengaduk magnetik) sebagai berikut: tambahkan lebih kurang 30 ml melalui buret 50 ml kemudian tambahkan 5 ml dapar ammonia-amonium klorida dan 0,15 ml hitam eriokromdan lanjutkan titrasi hingga berwarna biru.
2. Talkum (Depkes, 1995) •
Campur lebih kurang 200 mg natrium karbonat anhidrat pekat dan 2 gram kalium karbonat anhidrat pekat, dan lebur ke dalam krus platina. Setelah melebur tambahkan 100 mg zat uji dan teruskan pemanasan sampai melebur sempurna.
•
Dinginkan dan pindahkan ke cawan. Tambahkan asam klorida pekat hingga pembuihan berhenti, tambahkan lagi 10 ml asam klorida pekat. Uapkan diatas tangas air hingga kering, dinginkan.
•
Tambahkan 20 ml air, kemudian didihkan dan saring.
•
Pada filtrat, tambahkan lebih kurang 2 gram amonium klorida pekat dan 5 ml amonia encer, jika terjadi endapan, saring. Tambahkan larutan natrium fosfat pekat dan akan terbentuk endapan hablur putih amonium magnesium fosfat.
3. Avicel (Rowe et al, 2009). •
Siapkan larutan zink klorida yang teriodinasi dengan cara melarutkan 20 g zink klorida dan 6,5 g kalium klorida dalam 10,5 mL air. Tambahkan 0,5 g iodin kemudian dikocok selama 15 menit.
•
Letakkan 10 mg Microcrystalline cellulose diatas gelas arloji kemudian didispersikan dalam 2 mL larutan zink klorida yang teriodinasi. Campuran membentuk warna biru-ungu .
9
4. Laktosa Monohidrat (Depkes, 1995) •
Larutkan dengan 5 ml NaOH 1 N pada 5 ml larutan jenuh laktosa panas dan hangatkan dengan hati-hati. Cairan menjadi kuning dan akhirnya merah kecoklatan.
•
Dinginkan hingga suhu kamar, dan tambahkan beberapa tetes tembaga(II) tartrat alkali dan akan terbentuk endapan merah tembaga(I) oksida
5. PVP (Polivinil Pirolidon) atau Povidon (USP 32, 2009) •
Pada 10 ml larutan 2% b/v tambahkan 20 ml asam klorida 1 N dan 5 ml larutan kalium bikromat pekat, terbentuk endapan kuning jingga
•
Pada 5 ml larutan 2% b/v tambahkan 2 ml larutan ammonium kobalt tiosianat pekat, terbentuk endapan biru pucat
•
Pada 5 ml larutan 0,5% b/v tambahkan 0,2 ml iodium 0,1 N, terjadi warna merah tua
6. SSG (Starch Sodium Guaikolat) (Council of Europe, 2004) •
Campurkan 4,0 g dan 20 ml air bebas karbon dioksida R, maka campuran akan membentuk gel.
•
Tambahkan 100 ml air bebas karbon dioksida R dan kocok, akan terbentuk suspensi yang mengendap setelah dibiarkan.
•
Untuk 5 ml suspensi yang diperoleh dalam tes identifikasi di atas, tambahkan 0,05 ml larutan yodium, akan terbentuk warna biru tua.
10
2.3 Validasi Metode Analisis Bahan Baku dan Sediaan
Metode yang digunakan untuk pemeriksaan produk farmasetika untuk kuantitasi komponen maupun substansi bahan baku obat atau bahan aktif (termasuk pengawet) pada hasil akhir farmasetika termasuk ke dalam kategori I yang memerlukan parameter analitik kualitatif meliputi spesifisitas, batas deteksi, dan ketangguhan, sedangkan untuk perhitungan kembali kategori I memerlukan parameter meliputi akurasi, presisi, spesifitas, linearitas, rentang, dan ketangguhan (Harmita, 2004). 2.3.1 Akurasi (kecermatan)
Kecermatan ditentukan dengan metode penambahan baku (standar addition method). Metode adisi dapat dilakukan dengan menambahkan sejumlah analit dengan konsentrasi tertentu pada sampel yang diperiksa, lalu dianalisis dengan
metode
tersebut.
Persen
perolehan
kembali
ditentukan
dengan
menentukan berapa persen analit yang ditambahkan tadi dapat ditemukan. Kadar analit dalam metode penambahan baku dapat dihitung sebagai berikut:
Keterangan : C = kadar analit dalam sampel S = kadar analit yang ditambahkan pada sampel R1 = respon yang diberikan sampel R2 = respon yang diberikan campuran sampel dengan tambahan analit (Harmita, 2004).
11
2.3.2
Presisi (keseksamaan)
Keseksamaan diukur sebagai simpangan baku atau simpangan baku relatif (koefisien variasi). Keseksamaan dapat dinyatakan sebagai keterulangan (repeatability)
atau
ketertiruan
( reproducibility).
Keterulangan
adalah
keseksamaan metode jika dilakukan berulang kali oleh analis yang sama pada kondisi sama dan dalam interval waktu yang pendek. Uji presisi dilakukan pada hari yang berbeda selama 3 hari. Keseksamaan dapat dihitung dengan cara sebagai berikut: 1. Hasil analisis adalah x1 , x2 , x3 , x4, .....................xn maka simpangan bakunya adalah :
2. Simpangan baku relatif atau koefisien variasi (KV) adalah:
(Harmita, 2004). 2.3.3
Selektivitas (spesifisitas)
Untuk uji selektifitas maka zat yang akan diuji harus ditentukan terlebih dahulu panjang gelombang maksimum. Selanjutnya dibuat larutan baku, larutan uji dan larutan blanko. Hasil kromatogram standar dan sampel harus menunjukkan waktu retensi yang sama dan pada daerah sekitar waktu retensi standar tersebut tidak boleh ada gangguan yang dapat dilihat dari kromatogram larutam blanko (Harmita, 2004). 2.3.4
Linearitas dan Rentang
Pada uji linearitas digunakan beberapa variasi konsentrasi larutan standar untuk pembuatan kurva baku. Sebagai parameter adanya hubungan linier digunakan koefisien korelasi r pada analisis regresi linier Y = a + bx. Hubungan linier yang ideal dicapai jika nilai b = 0 dan r = +1 atau – 1 bergantung pada arah garis. Sedangkan nilai a menunjukkan kepekaan analisis terutama instrumen yang
12
digunakan. Parameter lain yang harus dihitung adalah simpangan baku residual (Sy). Simpangan baku residual dapat dihitung dengan :
Sebanyak 20 µl standar pada pada panjang gelombang maksimum dan kecepatan alir 1,0 ml/menit. Hubungan linear antara konsentrasi (ppm) dan area sampel dalam pelarut air pada tingkat konsentrasi akan memberikan persamaan y = ax + b (Harmita, 2004). 2.3.5
Batas Deteksi dan Kuantifikasi
Pada analisis instrumen batas deteksi dapat dihitung dengan mengukur respon blangko beberapa kali lalu dihitung simpangan baku respon blangko dan formula di bawah ini dapat digunakan untuk perhitungan :
Keterangan : Q = LOD (batas deteksi) atau LOQ (batas kuantitasi) K = 3 untuk batas deteksi atau 10 untuk batas kuantitasi Sb = simpangan baku respon analitik dari blangko Sl
= arah garis linear (kepekaan arah) dari kurva antara respon terhadap konsentrasi Batas deteksi dan kuantitasi dapat dihitung secara statistik melalui garis
regresi linier dari kurva kalibrasi. Nilai pengukuran akan sama dengan nilai b pada persamaan garis linier y = a + bx, sedangkan simpangan baku blanko sama dengan simpangan baku residual (Sy/x.). a. Batas deteksi (Q)
Karena k = 3 atau 10 Simpangan baku (Sb) = Sy/x, maka :
13
b. Batas kuantitasi (Q) :
(Harmita, 2004). 2.3.6
Ketangguhan metode (ruggedness)
Ketangguhan metode ditentukan dengan menganalisis beningan suatu lot sampel yang homogen dalam lab yang berbeda oleh analis yang berbeda menggunakan kondisi operasi yang berbeda, dan lingkungan yang berbeda tetapi menggunakan prosedur dan parameter uji yang sama. Derajat ketertiruan hasil uji kemudian ditentukan sebagai fungsi dari variabel penentuan. Ketertiruan dapat dibandingkan terhadap keseksamaan penentuan di bawah kondisi normal untuk mendapatkan ukuran ketangguhan metode. Perhitungannya dilakukan secara statistik menggunakan ANOVA pada kajian kolaboratif yang disusun oleh Youden dan Stainer. 2.4
Metode Analisis Sediaan
2.4.1
Identifikasi zat aktif Flunarizin HCl dalam sediaan
Larutkan 25 mg zat dalam 2 ml metanol P dan tambahkan 0,5 ml air P. Masukkan ke dalam tabung reaksi lalu tambahkan 0,2 g kalium dikromat P dan 1 ml asam sulfat P. Tempatkan strip kertas saring yang mengandung larutan difenilkarbazid P di atas mulut tabung reaksi. Kertas akan berubah dari violet ke merah. Kertas tidak boleh kontak dengan kalium dikromat (Council of Europe, 2004). 2.4.2
Penetapan Kadar Tablet Flunarizin HCl (Wiwin, 2003)
Penetapan kadar zat aktif pada sediaan digunakan metode Kromatografi Cair Kinerja Tinggi (KCKT). Prinsip: Solut-solut yang terdistribusi diantara fase diam berupa fase cair dan fase gerak berupa fase cair akan memiliki perbedaan laju migrasi dikarenakan perbedaan polaritas pada fase diam dan fase gerak.
14
Metode KCKT dapat digunakan untuk analisis tablet Flunarizin HCl dengan kondisi analisis, sebagai berikut: 1. Metode analisis flunarizine dihidroklorida tablet menggunakan detektor Photodioda Array (PDA). 2. Uji akurasi : Tablet uji flunarizine dihydrochloride dibuat dalam beberapa konsentrasi yaitu (9.6, 10.8, 12.0, 13.2, and 14.4 mg) 3. Larutan baku :Timbang saksama flunarizine dihidroklorida (20,0 mg) dalam lalu dilarutkan metanol (10,0 mL). Larutan standar disiapkan dari larutan stok dengan pengenceran methanol. 4. Ekstraksi sampel : Dua puluh tablet ditimbang seksama dan dihitung berat rata-rata. Serbuk tablet yang halus dan beratnya setara dengan tablet kelima (setara dengan 2,4 mg flunarizine dihidroklorida) lalu dipindahkan ke dalam labu volumetrik 10.0 mL yang telah berisi
methanol sebanyak 9 mL,
diultrasonifikasi selama 15 menit, dan diencerkan menjadi 10,0 ml dengan metanol. Larutan disaring dengan filter Millipore 0,45 mm sebelum diinjeksikan ke HPLC (20 mL).. 5. Untuk uji linearitas : Flunarizine dihidroklorida (20,0, 30,0, dan 40,0 mg)
dilarutkan dalam metanol (10,0 mL) dan diencerkan masing-masing menjadi 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, dan 450 µg/mL dan masing-masing larutan (20 mL) diinjeksikan ke HPLC 6. Sistem kromatografi:
Fase diam : LiChrospher 100 RP-18 Fase gerak: campuran metanol-ion 8+2 v/ v yang mengandung larutan garan natrium 1-hexanesulfonic acid 5 Mm dan di-n-butylamine 20 Mm. Fase gerak disaring dengan filter Millipore 0,45 mm, dan diultrasonifikasi selama 30 menit. 7. Untuk analisis kualitatif, eluen dipantau menggunakan detektor PDA pada λ
210-400 nm. Penghitungan dengan regresi linier dilakukan pada area puncak λ max 254 nm, menggunakan kalibrasi setidaknya empat titik. 8. Validasi metode analisis : Metode divalidasi linearitas, homogenitas, batas deteksi (DL), akurasi, dan jangkauan dengan metode Funk et al.. Presisi
15
dievaluasi dengan menganalisis enam ekstrak berbeda dari tablet yang dibuat di laboratorium yang mengandung tablet Flunarizine dihidroklorida. 6, 12.0, dan 14.4 mg.
Gambar 1 . Contoh Kromatogram HPLC flunarizine dihydrochloride (Sigma) menggunakan LiChrospher 100 RP-18 (Fase diam) dan campuran methanol – ion 8+2 v/v (Fase gerak),dengan kecepatan aliran 0.7 mLmin _ 1. (A) HPLC chromatogram at 254 nm, (B) Contour plot of the HPLC chromatogram from 210 to 400 nm, (C) UV spectrum of flunarizine dihydrochloride peak (Wiwin, 2003)
16
BAB III PENGEMBANGAN FORMULA 3.1 Contoh Sediaan yang Beredar di Pasaran Tabel 1. Contoh sediaan tablet Flunarizine HCl yang beredar dipasaran. No.
Nama Obat
Produsen
Kekuatan Sediaan
a.
Cevadil 5
Global Multi Pharmalab
Tablet 5 mg
b.
Cevadil 10
Global Multi Pharmalab
Tablet 10 mg
c.
Degrium
Ferron
Tablet 5 dan 10 mg
d.
Dizine
Pharos
Tablet 5 dan 10 mg
e.
Frego
Kalbe Farma
Tablet 5 dan 10 mg
f.
Gratizin
Sanbe
Tablet 5 dan 10 mg
g.
Seremig
Ifars
Kapsul 10 mg
h.
Siberid-5
Pyridam
Tablet 5 mg
i.
Siberid-10
Pyridam
Tablet 10 mg
j.
Silium 5
Mersifarma
Tablet Salut Selaput 5 mg
k.
Silium 10
Mersifarma
Tablet Salut Selaput 10 mg
l.
Xepalium
Metiska Farma
Tablet 5 dan 10 mg
(MIMS Edisi 14, 2014-2015)
17
3.2
Praformulasi dan Alasan Pemilihan Eksipien
3.2.1
Analisis Zat Aktif
1. Nama Obat
: Flunarizine dihidroklorida
2. Struktur
:
3. Nama Kimia
: 1-[Bis(4-fluorophenyl)methyl]-4-[(2E)-3-phenylprop-2enyl] piperazine dihydrochloride.
4. Struktur Molekul : C26H28Cl2F2N2 5. Berat Molekul
: 477.4
6. Pemerian
: Serbuk berwarna putih atau hampir putih, higroskopis
7. Kelarutan
: Kurang larut dalam air, agak larut dalam metanol, kurang larut dalam alkohol dan dalam metilen klorida.
8. Susut Pengeringan: Maksimum 5.0 % yang ditentukan pada 1.000 g dikeringkan dalam oven pada suhu 105 ° C selama 4 jam 9. Sisa Pemijaran
: Tidak lebih dari 0,1%.
10. Penyimpanan
: Simpan dalam wadah tertutup rapat dan terlindung dari Cahaya.
Bentuk senyawa yang akan digunakan adalah bentuk Flunarizine dihydrochloride
yang
merupakan
bentuk
garam.
Pemilihan
Flunarizine
dihydrochloride sebagai bentuk yang dipakai dalam sediaan dengan pertimbangan bentuk ini memiliki kelarutan lebih baik serta merupakan bentuk yang banyak digunakan dalam sediaan oral (Martindale 36th ed, 2009). Data analisis farmakologi menunjukkan bahwa bentuk sediaan yang dipilih adalah tablet oral karena ditujukan untuk pasien dewasa, selain itu penggunaan tablet lebih praktis, tidak menggunakan alat khusus dan mudah dibawa. Tablet flunarizine diindikasikan untuk profilaksis migraine, yang frekuensi sering bahkan pada serangan yang parah. (Aberg, 2009). Dosis10 mg diberikan pada malam hari pada pasien dengan usia < 65 tahun dan 5 mg pada pasien dengan usia> 65 tahun. Berdasarkan dosis yang ada, dan untuk memenuhi
18
ketersediaan tablet flunarizine untuk digunakan pasien berusia <65 tahun dan >65 tahun, maka tablet flunarizine dibuat dengan kekuatan sediaan 10 mg/tablet sebanyak 10.000 tablet. Metode pembuatan yang dipilih adalah metode granulasi basah dengan alasan: Kandungan zat aktif dalam tablet yang begitu kecil, sehingga memungkinkan rawan persebaran zat aktif yang tidak rata dan bisa saja terjadi kehilangan (terbang bersama debu) saat dikempa apabila dikempa langsung. Menurut penelitian Jakaria, et al tahun 2015 Flunarizine dihydrochlride tidak memiliki masalah terhadap panas (dibawah titik lelehnya) dan tidak mengalami hidrolisis. Berdasarkan fakta ini maka metode pembuatan tablet flunarizine dapat digunakan metode granulasi basah. Keuntungan yang didapat dengan granulasi basah, selain membaiknya aliran juga memperbaiki kompresibilitas. Hal ini disebabkaan pengikat yang ditambahkan akan menyelimuti partikel secara indiidal, sehingga ketika dikompres akan saling menempel. Dengan pembentukan granul juga akan diperoleh distribusi zat yang baik dan mencegah segregasi selama proses. Keuntungan lainnya granulasi basah mampu meminimalisir keberadaan debu dalam proses pembuatan. 3.2.2
Analisis Eksipien
Dalam formuasi tablet dengan metode granulasi basah dibutuhkan pengikat yang berfungsi untuk membentuk granul atau meningkatkan kepadatan kohesi bagi tablet yang dicetak langsung (Lachman, et al., 1994). PVP digunakan sebagai pengikat dengan konsentrasi 2-8% (b/b). PVP digunakan karena memiliki daya ikat, kompresibilitas, dan sifat aliran yang cukup baik ( Niazi, 2008). Digunakan penghancur yang terdiri dari penghancur luar dan penghancur dalam. Penghancur luar berfungsi untuk memecah tablet menjadi granul, sementara penghancur dalam berfungsi untuk memecah granul menjadi serbuk. Sodium Starch Glikolat digunakan sebagai penghncur dengan konsentrasi 2-8% (b/b). Dalam formulasi digunakan sodium starch glikolat sebanyak 4% untuk penghancur dalam dan 2% untuk penghancur luar. Keuntungan penggunaannya antara lain waktu disintegrasi bisa tergantung pada gaya kempa, kemampuan
19
kerjanya tidak dipengaruhi eksipien hidrofobik seperti lubrikan, peningkatan tekanan kompresi tidak mempengaruhi waktu hancur, dan merupakan serbuk yang memiliki aliran yang baik (Niazi, 2008) Untuk menggenapkan bobot tablet, maka digunakan pengisi. Pengisi yang digunakan adalah laktosa monohidrat dan avicel pH 101. Laktosa dan avicel pH 101 juga sudah banyak digunakan sebagai pengisi pada tablet. Secara umum, formulasi tablet menggunakan laktosa dan avicel pH 101 menunjukkan kecepatan pelepasan yang baik, granulnya cepat kering, desintegrasi tablet tidak banyak dipengaruhi oleh kekerasan tablet (Chauhan et al, 2014). Dalam formulasi tablet juga dibutuhkan glidan yang dapat mengurangi gesekan antar partikel, dapat mendistribusikan tekanan pada saat pengempaan, tidak bersifat inert dan non toksik, serta tidak kompatibel dengan bahan-bahan lain. Jumlah glidan yang dipakai sebanyak 2% (b/b). Untuk memperkecil gaya gesekan antara partikel dengan punch maka digunakan lubrikan. Lubrikan yang digunakan adalah Magnesium stearat dengan konsentrasi 1% (b/b). Dipilih karena Mg stearate memiliki kemampuan lubrikasi yang baik. (Niazi, 2008)
20
3.2.3
Monografi
a. Zat Aktif
1.
Nama Obat
: Flunarizine dihidroklorida
2. Struktur
:
3. Nama Kimia
: 1-[Bis(4-fluorophenyl)methyl]-4-[(2E)-3-phenylprop-2enyl] piperazine dihydrochloride.
4. Struktur Molekul : C26H28Cl2F2N2 5. Berat Molekul
: 477.4
6. Pemerian
: Serbuk berwarna putih atau hampir putih, higroskopis
7. Kelarutan
: Kurang larut dalam air, agak larut dalam metanol, kurang larut dalam alkohol dan dalam metilen klorida.
8. Susut Pengeringan: Maksimum 5.0 % yang ditentukan pada 1.000 g dikeringkan dalam oven pada suhu 105 ° C selama 4 jam 9. Sisa Pemijaran
: Tidak lebih dari 0,1%
10. Penyimpanan
: Simpan dalam wadah tertutup rapat dan terlindung dari cahaya (British Pharmacopea, 2009)
21
b. Bahan tambahan (Eksipien) 1. PVP
Struktur
Sinonim
Nama kimia Pemerian Kegunaan
E1201; Kollidon; Plasdone; poly[1-(2-oxo-1pyrrolidinyl) ethylene]; polyvidone; polyvinylpyrrolidone; povidonum; Povipharm; PVP; 1vinyl-2-pyrrolidinone polymer. 1-Ethenyl-2-pyrrolidinone homopolymer Putih sampai krem, tidak berbau, higroskopis Pada pembuatan tablet dengan metode granulasi basah pvp digunakan sebagai binder 0,5-5 %
Karakteristik
Stabilitas dan Penyimpanan Inkompatibilitas
o
Stabil pada suhu 110-130 C. Mudsah terurai dengan adanya udara dari luar. Compatibel dengan garam anorganik, resin natural dan sintetik, bahan kimia lainnya. (Rowe, et. al., 2009)
22
2. Sodium Starch Glycolate Struktur
Sinonim
Nama kimia Pemerian Kegunaan
Carboxymethyl starch, sodium salt; carboxymethylamylum natricum; Explosol; Explotab; Glycolys; Primojel; starch carboxymethyl ether, sodium salt; Tablo; Vivastar P. Sodium carboxymethyl starch Berwarna putih, atau hampir putih, serbuk sangat higroskopis. Sebagai penghancur tablet dengan metode kempa langsung atau granulasi basah dan digunakan pada retang konsentrasi 4-8% terkadang sudah optimum pada konsentrasi 2-4%.
Karakteristik
Stabilitas dan Penyimpanan
Tablet yang mengandung penghancur ini harus memiliki kondisi penyimpanan yang baik. Meskipun sangat higroskopis namun stabil dan harus didimpan di wadah
23
Inkompatibilitas
tertutup rapat dan terhindar dari elembaban dan temperature yang tinggi yang dap t menyebabkan caking. Inkompatibel dengan asam askorbat. (Rowe, et. al., 2009)
3. Magnesium Stearat ( Magnesium Stearate)
Struktur Sinonim
Stearas; magnesium octadecanoate; oc tadecanoic acid, magnesium salt; stearic acid, magnesi m salt; Synpro 90. Nama kimia Octadecanoic acid magnesium salt Rumus molekul C36H70MgO4 Berat molekul 591,24 Pemerian Magnesium stearat sangat halus, putih terang, bulk density rendah, memiliki bau samar asam stearat dan rasa yang khas. Bubuk berminyak ji a disentuh dan mudah melekat pada kulit. Kegunaan pa a Digunakan terutama sebagai lubrikan pada pembuatan formulasi sediaan kapsul dan tablet pada rentang konse trasi 0,25%-5% farmasi b/b dan dapat juga digunakan sebagai barrier creams Karakteristik - Densitas (bulk ) 0.159 g/cm 3 - Densitas (tapped ) 0.286 g/cm 3 - Densitas (true) 1.092 g/cm - Flash point 250°C - Aliran buruk, mudah menempel - Jarak lebur 117 – 150°C (sampel kom rsil) dan 126 – 130°C (sampel dengan kemurnian tin ggil) - Kelarutan praktis tidak larut dalam etanol, etanol (90%), air. 2 - Specific surface area 1.6 – 14.8m /g Stabilitas dan Magnesium stearat bersifat stabil, an seharusnya Penyimpanan disimpan di wadah tertutup rapat di te pat yang sejuk dan kering. Inkompatibilitas Inkompatibilitas dengan asam, alkali dan garam besi kuat. Hindari dicampurkan dengan agen pengoksidasi kuat. Magnesium stearat tidak dapat digunakan pada produk yang mengandung aspirin, bebe apa vitamin dan kebanyakan garam alkaloid. (Rowe, et. al., 2009)
24
4. Laktosa monohidrat
Struktur
Sinonim
Nama kimia Pemerian Kelarutan
CapsuLac; GranuLac; Lactochem; lactosum monohydricum; Monohydrate; Pharmatose; PrismaLac; SacheLac; SorboLac; SpheroLac; SuperTab 30GR; Tablettose. O-β-D-Galactopyranosyl-(1-4)-α-D-glucopyranose monohydrate Serbuk atau kristal berwarna putih
Kegunaan Karakteristik
Tablet Filler
Stabilitas dan
Pertumbuhan jamur dapat terjadi pada kondisi lembab
25
Penyimpanan
(kelembaban 80 %). Laktosa dapat berubahwarna coklat pada penyimpanan, reaksi yang dipercepat oleh pemanasan, kondisi lembab. Laktosa harus disimpan dalam wadah tertutup baik di tempat yang sejuk dan kering. Inkompatibilitas Inkompatibel terhadap agen pengoksidasi kuat (Rowe, et. al., 2009) 5. Talk
Sinonim
Rumus molekul Pemerian Kegunaan Karakteristik
Altalc; E553b; hydrous magnesium calcium silicate; hydrous magnesium silicate; Imperial; Luzenac Pharma; magnesium hydrogen metasilicate; Magsil Osmanthus; Magsil Star; powdered talc; purified French chalk; Purtalc; soapstone; steatite; Superiore; talcum. (Mg6(Si2O5)4(OH)4 serbuk kristal, Sangat halus, putih sampai putih keabuabuan, tidak berbau, lengket, berasa manis, Glidan 1-10 %
Stabilitas dan Stabil. Disimpan dalam wadah tertutup dan pada tempat Penyimpanan kering Inkompatibilitas Inkompatibel terhadap agen pengoksidasi kuat (Rowe, et. al., 2009)
26
6. Mikrokristalin Selulosa ( Microcrystalline Cellulose atau Avicel )
Struktur
Sinonim
Nama kimia Rumus molekul Berat molekul Pemerian
Avicel PH; Cellets; Celex; cellulose gel; hellulosum microcristallinum;Celphere; Ceolus KG; crystalline cellulose; E460; Emcocel;Ethispheres; Fibrocel; MCC Sanaq; Pharmacel; Tabulose; Vivapur. Cellulose (C6H10O5)n 36.0000 Mikrokristalin selulosa dimurnikan, putih, tidak berwarna, tidak berbau, serbuk kristalin yang tersusun dari partikel berpori-pori. Tersedia dalam karakteristik yang dan penggunaan yang berbeda-beda.
Kegunaan
Karakteristik
Stabilitas dan Bersifat stabil meskipun higroskopis. Bahan ruahan Penyimpanan sebaiknya disimpan di wadah tertutup rapat pada tempat yang sejuk dan kering. Inkompatibilitas Inkompatibel terhadap agen pengoksidasi kuat (Rowe, et. al., 2009)
27
3.3 Formulasi, Metode, dan Alasan Pemilihan Bentuk Sediaan 3.3.1
Formulasi
Pada penelusuran pustaka, ditemukan formulasi untuk sediaan tablet yang mengandung Flunarizine dihydrochloride yaitu: Formulasi I (Sibelium tablet 5 mg) diproduksi oleh Johnson & Johnson (Ethnor)
Flunarizine dihidrochloride Lactose monohydrate Maize starch Magnesium stearate Colloidal anhydrous silica Hypromellose Polysorbate 20 Microcrystalline cellulose Croscarmellose sodium
Gambar 2. Sediian Tablet Flunarizine HCl (Sibelium tablet 5 mg) diproduksi oleh Johnson & Johnson (Ethnor)
Formulasi II Journal of Biomedical and Pharmaceutical Researcholeh oleh Chauhan BS, Jha RK, Jaimini M, Sharma SK tahun 2014 yaitu formulation and evaluation of immediate release tablets of Flunarizine dihydrochloride.
Bahan Flunarizine dihydrochloride Starch MCC Laktosa PVP Color sunset yellow CCS Coloidal silicon dioxide Talk Magnesium stearat Total
Kadar (mg) 12,6 57,49 53,1 35,4 3,18 0,17 2,83 0, 7 2,83 1,7 170
28
Formulasi F8 memiliki pelepasan obat maksimum bila dibandingkan dengan semua formulasi lain yaitu 97,75 ± 0,43%. Formulasi ini sangat baik memiliki bentuk, ketebalan dan faktor-faktor lain seperti evaluasi keseragaman bobot 177,77 ± 0,59 mg, waktu hancur 37 ± 0,42 detik, kerapuhan kurang dari 1%, kekerasan 3,0 kg / m2, kandungan obat 100,21 ± 0,99%. (Chauahan, et al, 2014) Berdasarkan contoh formula tersebut dan data-data pada praformulasi tersebut maka dibuatlah formula alternatif seperti dibawah. Berikut adalah formulasi sediaan tablet Flunarizine 12 mg dengan bobot tablet 120 mg untuk pembuatan 10000 tablet: Tiap tablet (120 mg) mengandung: Bahan Flunarizine dihydrochloride Sodium starch glycolate MCC (Avicel pH 101) Laktosa monohidrat PVP Talk Magnesium stearat Total
Fungsi
Kadar (mg)
Zat aktif
12,6 8 53,1 38,59 3,18 2,83 1,7 120
29
Perhitungan
Bahan Flunarizine dihydrochloride Sodium starch glycolate MCC (Avicel pH 101) Laktosa PVP Talk Magnesium stearat Total 3.3.2
Untuk 1 Tablet (mg) 12,6 8 53,1 38,59 3,18 2,83 1,7 120
Untuk 10.000 Tablet (g) 126 80 531 385,9 31,8 28,3 17 120
Metode dan Pembuatan Sediaan
Akan dibuat 10.000 tablet Flunarizine 10 mg dengan metode granulasi basah, maka dilakukan penimbangan: Bahan Flunarizine dihydrochloride Sodium starch glycolate MCC (Avicel pH 101) Laktosa PVP Talk Magnesium stearat Total
Untuk 1 Tablet (mg) 12,6 8 53,1 38,59 3,18 2,83 1,7 120
Untuk 10.000 Tablet (g) 126 80 531 385,9 31,8 28,3 17 1.200
30
Prosedur pembuatan sediaan
Gambar 3. Proses Granulasi Basah (Ansel, 2014)
Berikut merupakan tahapan pembuatan sediaan tablet Flunarizine dihydrochloride, yaitu: 1. Pembuatan larutan pengikat 1) Timbang povidon dengan timbangan yang sudah ditara atau kalibrasi. 2) Larutkan dengan menggunakan etanol hingga terlarut. 2. Pembuatan tablet dengan metode granulasi basah 1) Timbang masing-masing zat aktif dan eksipien dengan timbangan yang sudah ditara atau kalibrasi. 2) Masing-masing bahan diayak dengan ayakan mesh 30. 3) Campurkan fase dalam yang terdiri dari Flunarizine, sodium strach glycolat , avicel pH 101 dan laktosa
monohidrat. Dihomogenkan
menggunakan alat pencampur super mixer dengan impaller sampai homogen (selama 15 menit). 4) Ke dalam campuran fase dalam yang sudah homogen, ditambahkan larutan pengikat (PVP), aduk dengan super mixer menggunakan impaller dan crower sampai homogen, hingga diperoleh massa yang dapat dikepal dan
masih dapat dipatahkan.
31
5) Campuran (4) diayak dengan menggunakan wet granulator mesh 12, hingga diperoleh granul basah. o
6) Keringkan hasil ayakan dengan oven suhu 60 C, dengan vacum hingga diperoleh LOD 1-2%. 7) Ayak dengan menggunakan oscillating menggunakan mesh 16. 8) Timbang granul dan evaluasi/ IPC (uji aliran, BJ ruah, BJ ketuk). Lakukan perhitungan dan penimbangan jumlah fasa luar yang perlu ditambahkan. 9) Dilakukan pencampuran dengan fase luar a. Sodium strach glycolat
mesh 30
b. Mg Stearat
mesh 30
c. Talk
mesh 30
10) Campur granul yang telah memenuhi syarat dengan fasa luar Sodium Starch Glycolate dan Talk menggunakan alat pencampur selama 10 menit hingga homogen, kemudian tambahkan Mg stearat, dan diaduk lagi selama 2 menit. 11) Evaluasi massa siap cetak (uji aliran, BJ ruah, BJ ketuk) kemudian tabletasi dengan menggunakan punch tablet rotary dengan tebal 7 mm, bevel-edge punches sampai 120 mg. Evaluasi tablet menurut persyaratan
yang berlaku meliputi kekerasan, keseragaman bobot tablet, bentuk dan ukuran, friabilitas, keseragaman sediaan, uji disintegrasi, dan uji disolusi. 12) Kemas tablet yang diperoleh dengan kemasan primer berupa blister yang dapat menampung 10 tablet, tertutup rapat, terlindung dari cahaya dan dilengkapi dengan penandaan, brosur, etiket dan kemasan sekunder.
32
3.4 Pengujian Stabilitas Uji
Kondisi Penyimpanan
25±2˚C, 60± 5% RH atau 30±2˚C, 60± 5% RH 30±2˚C, 60± 5% RH 40±2˚C, 75± 5% RH
Jangka Panjang
Intermediate Dipercepat
Jangka Waktu Minimum pengujian 12 Bulan
6 Bulan 3 Bulan (ICH, 2003)
Parameter yang diujikan pada sediaan tablet yaitu penampilan, bau, rasa, penetapan kadar, degradasi produk, disolusi, disintegrasi (bila dibutuhkan), kadar air, kekerasan/ friability (ASEAN guideline on stability study of drug product , 2005) Obat Jadi dilakukan uji stabilitas untuk mengetahui kestabilan obat, menentukan masa edar dan rekomendasi penyimpanan. Tablet Flunarizine dihidroklorida merupakan obat dengan bentuk sediaan tablet dan bahan aktif stabil, maka metode pengujian stabilitas yang dilakukan adalah: a. Real Time Stability Test (Uji Jangka Panjang) o
o
Kondisi : 30 ± 2 C dengan kelembaban 75% ± 5% Waktu penyimpanan minimum : 12 bulan sampai masa edar yang diharapkan dengan rentang waktu pengujian pada bulan 0, 3, 9, 12, 18, 24, 36, 48, dan 60. Biasanya pengujian dilakukan sampai bulan ke-36, tetapi apabila masih memenuhi syarat pengujian harus diteruskan sampai bulan ke-60. b. Accelerated Stability Test (Uji dipercepat) Kondisi : 40 ± 2 C dengan kelembaban 75% ± 5% Waktu penyimpanan minimum : 6 bulan dengan rentang waktu pengujian untuk uji stabilitas dipercepat dilakukan pada bulan 0, 1, 2, 3, dan 6. Biasanya pengujian pada bulan ke-6 hanya untuk senyawa obat baru.
33
3.5
Up Scaling Scale up adalah sebuah pekerjaan yang mendapatkan hasil produksi yang
identik (jika memungkinkan pada skala produksi yang lebih besar berdasarkan skala produksi yang telah ditetapkan sebelumnya. Peningkatan kapasitas produksi berhubungan dengan peralatan yang secara fisik lebih besar dari peralaan produksi yang digunakan sebelumnya. Peningkatan skala dilalui dengan 3 tahap, yaitu: 1.
Skala laboratorium
2.
Skala pilot plant
3.
Skala industri Pilot Plant merupakan bagian dari industri farmasi dimana formula skala
lab
diubah
menjadi
skala
produksi
dengan
mengembangkan
proses
manufakturnya. Scale up merupakan seni merancang prototype menggunakan data yang didapatkan dari pemodelan produksi pilot. Studi pilot plan menyertakan
pendekatan
formula
untuk
menentukan
harus
kemampuannya
mempertahankan skala batch dan modifikasi proses. Pilot plan juga harus mencakup tinjauan dari berbagai peralatan pengolahan yang relevan untuk menentukan yang paling kompatibel dengan formulasi serta paling ekonomis, sederhana dan dapat diandalkan dalam memproduksi produk.
Gambar 4. Proses Scale up
Skala pilot merupakan intermediate batch scale dimana pembuatan produk obat menggunakan prosedur yang representatif secara keseluruhan dari simulasi skala manufaktur. Sedangkan Scale up merupakan proses meningkatan ukuran batch atau prosedur untuk digunakan pada proses yang sama dengan jumlah output yang berbeda (Lachman, et al., 1994).
34
Skala pilot setidaknya berukuran 10% dari bets skala produksi (untuk sedian oral solid: 10% atau 100.000 unit, diambil yang terbesar). Skala prouksi merupakan ukuran bets yang digunakan dalam produksi rutin. Pada aplikasi pembuatan tablet, proses scale up melibatkan kecepatan produksi yang berbeda pada proses yang sebenarnya berasal dari unit volume yang sama (rongga die dimana proses kompaksi berlangsung). Jadi proses scale up tablet melingkupi trial batch, exhibit batches, dan validation batch. Setelah itu bets diproduksi
dalam skala yang lebih besar.
Gambar 5. Titik kritis pada produksi tablet
Pada aplikasi mixing, scale up berfokus pada peningkatan dimensi linear dari skala lab ke skala pabrik. Variabel selama mixing yang harus diperhatikan:
-
Kecepatan putaran
-
Waktu pencampuran atau number of revolution
-
Laju pemasukan bahan Pada proses pentabletan, scale up secara sederhana diartikan sebagai
peningkatan output melalui peningkatan kecepatan produksi. Untuk meningkatkan ukuran bets dan output proses, instrument tablet dirubah dari single press menjadi rotary press. Perubahan ini berefek pada:
-
Laju pemasukan serbuk
-
Profil kompresi
-
Waktu kompresi
-
Gaya dan kecepatan dalam pengeluaran tablet.
35
Flowability biasanya menjadi isu pada proses scale up. Karakter serbuk
dapat dibedakan berdasarkan pada pola berikut:
Gambar Gamb ar 6. Kara Karakter kter flowability flowability serbuk
Setelah mempertimbangkan segala aspek diatas, skala pilot dapat di scale up menjadi skala produksi dengan formula berkut: Bahan
Skala Pilot 10 % (g)
Skala Produksi 100 % (g ( g)
Flunarizine dihydrochloride
126
1.260
Sodium starch glycolate
80
800
MCC (Avic (Avicel el pH pH 101) 101)
531
5.310
Laktosa
385,9
3.859
PVP
31,8
318
Talk
28,3
283
17
170
1.200
12.000
Magnesium stearat Total
36
BAB IV MANUFAKTUR & QC 4.1 Aspek-aspek Aspek-aspek CPOB yang Terkait Terkait Proses Produksi Produksi 4.1. 4.1.1 1
Mana Manaje jem men Mutu Mutu
Industri farmasi harus membuat obat sedemikian rupa agar sesuai dengan tujuan penggunaannya, memenuhi persyaratan yang tercantum dalam dokumen izin edar (registrasi) dan tidak menimbulkan risiko yang membahayakan penggunanya penggunanya karena karena tidak aman, mutu mutu rendah atau tidak efektif. Manajemen Manajemen
bertanggung jawab untuk pencapaian tujuan ini melalui suatu “Kebijakan Mutu”, yang memerlukan partisipasi dan komitmen jajaran di semua departemen di dalam perusahaan, para pemasok dan para distributor. Untuk mencapai tujuan mutu secara konsisten dan dapat diandalkan, diperlukan sistem Pemastian Mutu yang didesain secara menyeluruh dan diterapkan secara benar serta menginkorporasi Cara Pembuatan Obat yang Baik termasuk Pengawasan Mutu dan Manajemen Risiko Mutu. Hal ini hendaklah didokumentasikan dan dimonitor efektivitasnya (BPOM, 2012). Bagian penjaminan mutu dan pengawasan mutu dalam suatu proses manufakturing adalah tugas dari departemen quality dimana dimana bertanggu bertanggungja ngjawab wab terhadap sistem sistem dan tidak terlibat langsung langsung dalam proses produksi. Departemen Departemen quality ini dibagi ke dalam beberapa sub depaartemen untuk lebih jelas dalam pembagian kerja untuk mendukung obat yang diproduksi memiliki mutu yang baik. Adapun sub departemen terbagi menjadi 3 bagian, yaitu Quality Assurance System, Quality Assurance Operational, Operational, Quality Control. 4. 1. 2
Personalia
Sumber daya manusia sangat penting dalam pembentukan dan penerapan sistem pemastian mutu yang memuaskan dan pembuatan obat yang benar. Oleh sebab itu industri farmasi bertanggung jawab untuk menyediakan personil yang terkualifikasi dalam jumlah yang memadai untuk melaksanakan semua tugas. Tiap personil hendaklah memahami tanggung jawab masing-masing dan dicatat. Seluruh personil hendaklah memahami prinsip CPOB serta memperoleh pelatihan
37
awal dan berkesinambungan, termasuk instruksi mengenai hi giene yang berkaitan dengan dengan pekerjaan pekerjaannya nya (BPOM, (BPOM, 2012). 2012). Pelatihan Pelatihan dilakukan dilakukan bagi seluruh seluruh personil personil yang bertugas di area produksi, gudang penyimpanan dan laboratorium (termasuk personil teknik, perawatan dan petugas kebersihan). Di samping pelatihan dasar dalam teori dan praktek CPOB, personil baru hendaklah mendapatkan pelatihan sesuai dengan tugas yang diberikan. 4.1. 4.1.3 3
Bang Bangun unan an dan dan Fas Fasil ilit itas as
Bangunan dan fasilitas untuk pembuatan obat harus memiliki desain, konstruksi dan letak yang memadai, serta disesuaikan kondisinya dan dirawat dengan baik untuk memudahkan pelaksanaan operasi yang benar. Tata letak dan desain ruangan harus dibuat sedemikian rupa untuk memperkecil risiko terjadi kekeliruan,
pencemaran
silang
dan
kesalahan
lain,
serta
memudahkan
pembersihan, sanitasi dan perawatan yang efektif untuk menghindarkan pencemaran silang, penumpukan debu atau kotoran, dan dampak lain yang dapat menurunkan mutu obat (BPOM, 2012). a. Area Area peni penimb mban ang gan Penimbangan bahan awal dilakukan di area penimbangan terpisah dimana letaknya didalam bagian dari area penyimpanan atau area produksi agar meminimalisir kontaminasi. b. Area rea pro prod duksi uksi Tata ruang produksi dirancang sedemikian rupa sehingga kegiatan produksi dilakukan di area yang saling berhubungan antara satu ruangan dengan ruangan yang lain mengikuti urutan tahap tahap produksi. Area produksi produksi merupakan area dengan kelas kebersihan E (grey area). Alur masuk masuk persone personell dan barang barang ke ruang produksi dilakukan melalui jalur yang berbeda. Tiap-tiap ruangan memiliki tekanan udara dan temperatur yang berbeda, sehingga tiap ruangan dipisahkan oleh ruang antara. Antara koridor dan ruangan juga dibedakan tekanannya, tekanannya, tekanan untuk koridor harus lebih besar disbanding ruangan, agar partikel dan kontaminan di ruangan tidak masuk ke koridor. Partikel dan
38
kontaminan yang ada di ruangan diserap keluar oleh Air Handling Unit (AHU). Permukaan dinding, lantai dan langit-langit bagian dalam ruangan di mana terdapat bahan baku dan bahan pengemasan primer, produk antara atau produk ruahan dibuat halus, bebas retak, tidak melepaskan partikulat serta mudah dibersihkan. Konstruksi lantai di area pengolahan dibuat dari bahan kedap air, permukaannya rata dan memungkinkan pembersihan yang cepat dan efisien apabila terjadi tumpahan bahan. Sudut antara dinding dan lantai di area pengolahan berbentuk lengkungan. c. Area penyimpanan Tempat penyimpanan barang di gudang yaitu ruangan dengan suhu di bawah 25°C yang terbagi atas -
Ruang penerimaan Merupakan tempat yang digunakan untuk menerima dan menyimpan barang yang datang. Di ruang ini terdapat pallet changer untuk menukar palet kayu (biasanya dari vendor ) dengan menggunakan palet plastik.
-
Ruang penyimpanan Untuk penyimpanan starting material (bahan baku dan bahan pengemas) dengan rak penyimpanan starting material tersusun dan dibedakan antara penyimpanan bahan baku dan bahan pengemas
d. Area pengawasan mutu Laboratorium pengawasan mutu terpisah dari area produksi dengan luas ruang yang memadai untuk mencegah campur baur. Disediakan tempat penyimpanan yang luas dan memadai untuk sampel, baku pembanding, pelarut, pereaksi dan catatan. e. Sarana pendukung Ruang istirahat dan kantin dipisahkan dari area produksi dan laboratorium pengawasan mutu. Toilet tidak boleh berhubungan langsung dengan area produksi atau area penyimpanan. Ruang ganti pakaian berhubungan langsung
39
dengan area produksi namun letaknya terpisah. Letak bengkel perbaikan dan perawatan peralatan terpisah dari area produksi 4.1.4
Peralatan
Peralatan untuk pembuatan obat hendaklah memiliki desain dan konstruksi yang tepat, ukuran yang memadai serta ditempatkan dan dikualifikasi dengan tepat, agar mutu obat terjamin sesuai desain serta seragam dari bets-ke-bets dan untuk memudahkan pembersihan serta perawatan agar dapat mencegah kontaminasi silang, penumpukan debu atau kotoran dan, hal-hal yang umumnya berdampak buruk pada mutu produk (BPOM, 2012). 4.1.5
Sanitasi dan Higiene
Tingkat sanitasi dan higiene yang tinggi hendaklah diterapkan pada setiap aspek pembuatan obat. Ruang lingkup sanitasi dan higiene meliputi personil, bangunan, peralatan dan perlengkapan, bahan produksi serta wadahnya, bahan pembersih dan desinfeksi, dan segala sesuatu yang dapat merupakan sumber pencemaran produk. Sumber pencemaran potensial hendaklah dihilangkan melalui suatu program sanitasi dan higiene yang menyeluruh dan terpadu (BPOM, 2012). Sebelum memasuki area produksi setiap personel diwajibkan mencuci tangan dengan menggunakan sabun dan mengeringkan tangan menggunakan tissue yang telah disediakan dan diwajibkan memakai baju dan sepatu kerja khusus. Pada pintu masuk area produksi, disediakan hand sanitizer sebagai desinfektan untuk tangan. Personel produksi tidak boleh masuk ke ruang pengemasan begitu pula sebaliknya untuk mengurangi kontaminan, personel ruang produksi serta ruang pengemasan dibedakan warna bajunya. Sebelum melaksanakan proses produksi, dilakukan pemeriksaan persiapan ruangan, mesin dan alat-alat yang telah dibersihkan, kemudian diisi daftar pemeriksaan
kebersihan ruangan dan diberikan label “Bersih”
40
4.1.6
Produksi
Produksi hendaklah dilaksanakan dengan mengikuti prosedur yang telah ditetapkan; dan memenuhi ketentuan CPOB yang menjamin senantiasa menghasilkan produk yang memenuhi persyaratan mutu serta memenuhi ketentuan izin pembuatan dan izin edar (BPOM, 2012). -
Melakukan pengadaan bahan awal dengan mencatat penerimaan, pengeluaran dan jumlah bahan tersisa dengan keterangan mengenai pasokan, nomor batch /lot, tanggal penerimaan, tanggal pelulusan, dan tanggal daluarsa. Bahan
awal yang diterima, dikarantina sampai disetujui dan diluluskan untuk pemakaian oleh kepala bagian pengawasan mutu. -
Mencegah terjadinya pencemaran silang dengan menyediakan penghisap udara serta menggunakan pakaian pelindung yang sesuai pada areanya dan melaksanakan prosedur pembersihan dan dekontaminasi yang terbukti efektif.
-
Melakukan penimbangan dan penyerahan bahan awal, bahan pengemas, produk antara dan produk ruahan dengan kapasitas, ketelitian dan ketepatan alat timbang yang sesuai dengan jumlah bahan yang ditimbang.
-
Semua bahan awal dan bahan pengemas yang dikembalikan ke gudang penyimpanan hendaklah didokumentasikan dengan benar.
-
Semua bahan yang dipakai di dalam pengolahan hendaklah diperiksa sebelum dipakai.
-
Semua
peralatan yang dipakai dalam
pengolahan diperiksa sebelum
digunakan. Peralatan digunakan setelah dinyatakan bersih secara tertulis. -
Mesin pencampur, pengayak, pencetak tablet ditempatkan dalam ruang terpisah dengan dilengkapi dengan sistem pengendali debu.
-
Pengawasan selama proses
-
Karantina produk jadi merupakan tahap akhir pengendalian sebelum penyerahan ke gudang dan siap untuk didistribusikan.
41
4.1.7
Pengawasan Mutu
Pengawasan Mutu merupakan bagian yang esensial dari Cara Pembuatan Obat yang Baik untuk memberikan kepastian bahwa produk secara konsisten mempunyai mutu yang sesuai dengan tujuan pemakaiannya. Keterlibatan dan komitmen semua pihak yang berkepentingan pada semua tahap merupakan keharusan untuk mencapai sasaran mutu mulai dari awal pembuatan sampai kepada distribusi produk jadi. Pengawasan Mutu mencakup pengambilan sampel, spesifikasi, pengujian serta termasuk pengaturan, dokumentasi dan prosedur pelulusan yang memastikan bahwa semua pengujian yang relevan telah dilakukan, dan bahan tidak diluluskan untuk dipakai atau produk diluluskan untuk dijual, sampai mutunya telah dibuktikan memenuhi persyaratan (BPOM, 2012). 4.1.8
Inspeksi Diri, Audit Mutu dan Audit dan Persetujuan Pemasok
Tujuan inspeksi diri adalah untuk mengevaluasi apakah semua aspek produksi dan pengawasan mutu industri farmasi memenuhi ketentuan CPOB. Program inspeksi diri hendaklah dirancang untuk mendeteksi kelemahan dalam pelaksanaan CPOB dan untuk menetapkan tindakan perbaikan yang diperlukan. Inspeksi diri hendaklah dilakukan secara independen dan rinci oleh petugas yang kompeten dari perusahaan yang dapat mengevaluasi penerapan CPOB secara obyektif (BPOM, 2012). Inspeksi diri hendaklah dilakukan secara rutin dan, di samping itu, pada situasi khusus, misalnya dalam hal terjadi penarikan kembali obat jadi atau terjadi penolakan yang berulang. Semua saran untuk tindakan perbaikan supaya dilaksanakan. Prosedur dan catatan inspeksi diri hendaklah didokumentasikan dan dibuat program tindak lanjut yang efektif (BPOM, 2012).
42
4.1.9
Penanganan Keluhan terhadap Produk dan Penarikan Kembali Produk
Semua keluhan dan informasi lain yang berkaitan dengan kemungkinan terjadi kerusakan obat harus dikaji dengan teliti sesuai dengan prosedur tertulis. Untuk menangani semua kasus yang mendesak, hendaklah disusun suatu sistem, bila perlu mencakup penarikan kembali produk yang diketahui atau diduga cacat dari peredaran secara cepat dan efektif (BPOM, 2012). 4.1.10 Dokumentasi
Dokumentasi adalah bagian dari sistem informasi manajemen dan dokumentasi yang baik merupakan bagian yang esensial dari pemastian mutu. Dokumentasi yang jelas adalah fundamental untuk memastikan bahwa tiap personil menerima uraian tugas yang relevan secara jelas dan rinci sehingga memperkecil risiko terjadi salah tafsir dan kekeliruan yang biasanya timbul karena hanya
mengandalkan
komunikasi
lisan.
Spesifikasi,
Dokumen
Produksi
Induk/Formula Pembuatan, prosedur, metode dan instruksi, laporan dan catatan harus bebas dari kekeliruan dan tersedia secara tertulis. Keterbacaan dokumen adalah sangat penting (BPOM, 2012). 4.1.11 Pembuatan dan Analisis Berdasarkan Kontrak
Pembuatan dan analisis berdasarkan kontrak harus dibuat secara benar, disetujui dan dikendalikan untuk menghindarkan kesalahpahaman yang dapat menyebabkan produk atau pekerjaan dengan mutu yang tidak memuaskan. Kontrak tertulis antara Pemberi Kontrak dan Penerima Kontrak harus dibuat secara jelas yang menentukan tanggung jawab dan kewajiban masing-masing pihak. Kontrak harus menyatakan secara jelas prosedur pelulusan tiap bets produk untuk diedarkan yang menjadi tanggung jawab penuh kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu) (BPOM, 2012).
43
4.1.12 Kualifikasi dan Validasi
Bab ini menguraikan prinsip kualifikasi dan validasi yang dilakukan di industri farmasi. CPOB mensyaratkan industri farmasi untuk mengidentifikasi validasi yang perlu dilakukan sebagai bukti pengendalian terhadap aspek kritis dari kegiatan yang dilakukan. Perubahan signifikan terhadap fasilitas, peralatan dan proses yang dapat memengaruhi mutu produk hendaklah divalidasi. Pendekatan dengan kajian risiko hendaklah digunakan untuk menentukan ruang lingkup dan cakupan validasi (BPOM, 2012). 1. Kualifikasi
Kualifikasi terdiri dari empat tingkatan, yaitu: 1. Kualifikasi Desain/ Design Qualification (DQ) Kualifikasi desain adalah unsur pertama dalam melakukan validasi terhadap fasilitas, sistem atau peralatan baru. 2. Kualifikasi Instalasi/ Instalation Qualification (IQ) Kualifikasi dilakukan terhadap fasilitas, sistem dan peralatan baru atau yang dimodifikasi, mencakup: -
Instalasi peralatan, pipa dan sarana penunjang sesuai dengan spesifikasi dan gambar teknik yang didesain.
-
Pengumpulan dan penyusunan dokumen pengoperasian dan perawatan peralatan dari pemasok.
-
Ketentuan dan persyaratan kalibrasi.
3. Kualifikasi Operasional/ Operational Qualification (OQ) Kualifikasi operasional dilakukan setelah kualifikasi instalasi selesai dilaksanakan, dikaji dan disetujui. Kualifikasi operasional hendaklah mencakup kalibrasi, prosedur pengoperasian dan pembersihan, pelatihan operator dan ketentuan perawatan preventif. 4. Kualifikasi Kinerja/ Performance Qualification (PQ) Performance
Qualification
(PQ)
dilakukan
untuk
menjamin
dan
mendokumentasikan bahwa sistem atau peralatan yang telah diinstalasi beroperasi sesuai dengan spesifikasi yang diinginkan.
44
Sasaran/ target PQ adalah : -
Memastikan sistem dan peralatan bekerja sesuai yang diharapkan dan dengan spesifikasi yang diinginkan.
-
Pada umumnya dilakukan dengan placebo lalu dilanjutkan dengan produk obat pada kondisi normal, dan dilakukan 3 kali berurutan.
2. Validasi
Tahapan dalam validasi dilakukan sekitar empat tahun sekali. Jadi selama marker tidak berubah maka tidak diperlukan validasi. Masing-masing mesin mempunyai jadwal validasi. Validasi dilakukan tiga run dengan batch yang berbeda. Sebelum melakukan sampling, dibuatlah suatu protocol description. Lalu, dilakukan point sampling terhadap peralatan yang akan di validasi. Setelah itu, dibuatlah report mengenai sampling yang telah dilakukan. Adapun yang divalidasi diantaranya adalah: -
Validasi mesin, peralatan produksi dan sarana penunjang yang digunakan dalam proses produksi tablet Flunarizine
-
Validasi metode analisa yang digunakan untuk menganalisis bahan baku, produk ruahan, produk antara hingga produk jadi
-
Validasi proses produksi
untuk menetapkan prosedur tetap dalam
produksi tablet Flunarizine -
Validasi proses pengemasan untuk menetapkan prosedur pengemasan yang baik dan benar sehingga tidak mempengaruhi mutu produk obat.
-
Validasi pembersihan untuk menetapkan prosedur tetap pembersihan terhadap alat-alat yang digunakan dalam proses produksi.
45
4.2 Desain In Process Control (IPC) 4.2.1
Bagan Proses
Gambar 7. Bagan Proses IPC 4.2.2
Pengambilan Sampel
Bagian awal, tengah, dan akhir suatu proses produksi dalam suatu batch. Pengambilan sampel bahan awal hendaklah dilakukan menurut pola di bawah ini (BPOM, 2012) : •
Pola n : hanya jika bahan yang akan diambil sampelnya diperkirakan homogen dan diperoleh dari pemasok yang disetujui. Sampel dapat diambil dari bagian manapun dari wadah (umumnya dari lapisan atas), di mana: n
=1+√N
n
= jumlah wadah yang dibuka / diambil sampel
N
= jumlah wadah yang diterima
46
•
Pola p : Jika bahan homogen, diterima dari pemasok yang disetujui dan tujuan utama adalah untuk pengujian identitas. di mana: p
= 0,4 √ N
N
= jumlah wadah yang diterima
p
=
jumlah
wadah
yang
dibuka/diambil
sampel
berdasarkan
pembulatan ke atas •
Pola r : Jika bahan, - diperkirakan tidak homogen dan / atau - diterima dari pemasok yang belum dikualifikasi. Pola r dapat digunakan untuk bahan yang berasal dari herbal (ekstrak) yang digunakan sebagai bahan awal, di mana r
= 1,5 √N
N
= jumlah wadah yang diterima / diambil sampel
r
= jumlah sampel yang diambil berdasarkan pembulatan ke atas
Pola pengambilan sampel bahan pengemas harus memperhatikan hal-hal seperti jumlah yang diterima, mutu yang dipersyaratkan, sifat bahan (misalnya bahan pengemas primer, dan/atau bahan pengemas cetak), metode produksi dan pengetahuan tentang pelaksanaan sistem Pemastian Mutu di pabrik pembuat bahan pengemas berdasarkan audit. Jumlah sampel yang diambil hendaklah ditentukan secara statistik dan disebutkan dalam pola pengambilan sampel (BPOM, 2012). Pengambilan sampel bahan awal dan bahan pengemas primer hendaklah minimal dilakukan di dalam ruang pengambilan sampel yang setara dengan Kelas kebersihan jenis proses produksi dan dilengkapi dengan
dust extractor .
Pengambilan sampel hendaklah di bawah laminar air flow (LAF) dengan kelas kebersihan minimal sama dengan jenis proses produksi.
47
4.2.3
Pengujian
a. Kadar Air
Merupakan jumlah massa yang hilang (air) selama proses pemanasan dengan suhu tertentu. Kadar air diukur dengan pemanasan (gravimetri) menggunakan alat seperti Moisture Balance.Kadar air yang baik 1%-2%. Prosedur: 1. Timbang granul sebanyak 5 g (minimanl 2 g) di atas nampan logam (aluminium) o
2. Nyalakan alat, cek suhu pada 60-70 C 3. Penetapan kandungan lembab dapat diatur skalanya pada alat (% hilang atau g hilang) 4. Penetapan dihentikan setelah dicapai angka konstan dan data yang dihasilkan dihitung dengan rumus sebagai berikut:
(Lachman et al., 1994). b. Uji Homogenitas Campuran
Tujuan : memastikan bahwa zat aktif terdistribusi merata di dalam campuran. Prinsip : menetapkan kadar zat aktif dengan cara sampling pada beberapa titik (atas, tengah, bawah) wadah pencampur. Penafsiran Hasil : campuran dinyatakan homogen jika kadar zat aktif pada beberapa titik sama.
48
c. Sifat Aliran (Lachman, et al., 1994)
Tujuan : menjamin keseragaman pengisian ke dalam cetakan. Prinsip : menetapkan jumlah massa cetak yang mengalir melalui alat selama waktu tertentu. Alat : Flow tester. Penafsiran Hasil : aliran massa cetak baik jika waktu yang diperlukan untuk mengalirkan > 4 gram massa cetak adalah 1 detik. d. BJ Nyata, BJ Mampat, dan % Kompresibilitas (Lachman, et al., 1994)
Tujuan : menjamin aliran massa cetak yang baik. Prinsip : pengukuran BJ nyata dan BJ mampat berdasarkan perbandingan bobot massa cetak terhadap volume sebelum dan sesudah dimampatkan. Pengukuran % kompresibilitas berdasarkan Carr’s Index BJ Nyata =
Bobot Massa Cetak Volume Massa Cetak
BJ Mampat = %K =
Bobot Massa Cetak Volume Mampat
BJmampat - BJnyata BJmampat
x 100%
Penafsiran Hasil : Jika %K
5-10% artinya sangat baik daya alirnya 11-20% artinya cukup baik daya alirnya 21-25% artinya cukup daya alirnya > 26% artinya buruk daya alirnya
e. Distribusi Ukuran (Lachman, et al., 1994)
Tujuan : memastikan distribusi ukuran massa cetak mengikuti distribusi normal. Alat : Granulometer. Prinsip : massa cetak dilewatkan melalui susunan pengayak dalam berbagai ukuran, yang disusun bertingkat satu sama lain dengan pengayak berukuran paling halus diletakkan di bawah. Massa cetak yang tertinggal di tiap pengayak ditimbang dan dihitung persentasenya serta ukuran diameternya. Penafsiran Hasil : Distribusi ukuran massa mengikuti kurva distribusi normal.
49
f. Organoleptik (Lachman, et al., 1994)
Tujuan : penerimaan oleh konsumen. Pemeriksaan organoleptik meliputi warna, bau, dan rasa. Penafsiran Hasil : warna homogen, bau sesuai spesifikasi (bau khas bahan, tidak ada bau yang tidak sesuai), rasa sesuai spesifikasi. g. Bentuk dan Ukuran (Depkes RI, 1995)
Tujuan : menjamin penampilan tablet yang baik. Alat : jangka sorong. Diameter tablet tidak lebih dari tiga kali dan tidak kurang dari satu kali tebal tablet.
Gambar 8. Proses dan Alat Uji Otomatis Ukuran dan Bentuk Tablet (Ansel, 2014)
h. Kekerasan Tablet (Lachman, et al., 1994)
Tujuan : menjamin ketahanan tablet pada gaya mekanik pada proses, pengemasan, dan penghantaran. Prinsip : kekerasan tablet menggambarkan kekuatan tablet untuk menahan tekanan pada saat produksi, pengemasan, dan pengangkutan. Pengujian dilakukan dengan memberi tekanan pada tablet sampai tablet retak kemudian pecah. Alat : Hardness tester . Penafsiran Hasil : kekerasan tablet yang baik adalah; berat tablet sampai 300 mg = 2
2
4-7 kg/cm ; berat tablet 400-700 mg = 7-12 kg/cm .
50
Gamabar 9. Alat Uji Kekerasan Tablet (Ansel, 2014) i. Friabilitas (Lachman, et al., 1994)
Tujuan : untuk mengukur ketahanan permukaan tablet terhadap gesekan yang dialaminya sewaktu pengemasan dan pengiriman. Prosedur : 20 tablet diambil secara acak, tablet dibersihkan dari debu kemudian ditimbang (W0), dimasukkan ke dalam alat dan diuji 100 kali putaran, tablet dibersihkan dan ditimbang (W t), persentase friabilitas tablet dihitung (%). %F =
(W0 -Wt ) W0
x 100%
Pada umumnya % friabilitas yang dapat diterima adalah kurang dari 1%. Pada proses pengukuran friabilitas, alat diputar dengan kecepatan 25 putaran per menit dan waktu yang digunakan adalah 4 menit. Hal yang harus diperhatikan dalam pengujian friabilitas adalah jika dalam proses terjadi tablet yang pecah atau terbelah, maka tablet tersebut tidak diikutsertakan dalam perhitungan. Jika hasil pengukuran meragukan (bobot yang hilang terlalu besar), maka pengujian harus diulang sebanyak dua kali. Selanjutnya ditentukan nilai rata-rata dari ketiga uji yang telah dilakukan.
51
Gambar 10. Alat Uji Friabilitas (Ansel, 2014) j. Uji Keseragaman Kandungan (Depkes RI, 1995)
Tujuan : menjamin keseragaman zat aktif. Prinsip : menetapkan kadar 10 satuan tablet satu per satu sesuai metode penetapan kadar. Penafsiran Hasil : keseragaman dosis terpenuhi jika jumlah zat aktif dalam masing-masing 10 tablet adalah 85-115% dari yang tertera pada etiket dan simpangan baku relatif ≤
6%. Jika 1 satuan berada di luar rentang tersebut dan
tidak ada satuan berada dalam rentang 75-125% dari kadar yang tertera pada etiket atau simpangan baku relatif > 6% atau jika kedua kondisi tidak terpenuhi, dilakukan uji 20 satuan tambahan. Persyaratan : terpenuhi jika tidak lebih dari 1 satuan dari 30 sampel terletak di luar rentang 85-115% dari kadar tablet yang tertera pada etiket dan tidak ada satuan yang terletak di luar rentang 75-125% dari kadar tablet yang tertera pada etiket dan SBR 30 satuan tidak lebih dari 7,8%. Perhitungannya:
SD =
SD Rata-rata
x 100%
52
k. Uji Disolusi (Depkes RI, 1995)
Tujuan : untuk menentukan kesesuaian dengan persyaratan disolusi yang tertera pada masing-masing monografi untuk sediaan tablet. Tahap
Jumlah yang diuji
Kriteria Penerimaan
S1
6
Tiap unit sediaan tidak
S2
6
Rata-rata dari 12 unit (S1+S2) adalah ≥Q dan tidak satu unit sediaan yang
S3
12
Rata-rata dari 24 unit sediaan (S1+S2+S3) adalah ≥Q, tidak lebih dari 2 unit sediaan yang
Persyaratan umum yang biasa diterapkan: Q = 75% dalam 45 menit (Teori dan Praktek Industri Farmasi, hal. 662)
Tipe Basket USP Apparatus 1
Tipe Dayung USP Apparatus 2
Gambar 11. Prinsip dan Alat Uji Disolusi (Ansel, 2014)
53
l. Uji Waktu Hancur (Depkes RI, 1995)
Tujuan : menentukan kesesuaian dengan persyaratan waktu hancur yang tertera dalam masing-masing monografi untuk sediaan tablet. Prinsip : pengukuran waktu yang diperlukan tablet untuk hancur sempurna dengan menggunakan alat uji waktu hancur dalam media air (untuk tablet tidak bersolut) 0
0
bersuhu 37 C ± 2 C kecuali dinyatakan lain dalam monografi. Penafsiran Hasil : pada akhir batas waktu seperti yang tertera dalam monografi, semua tablet hancur sempurna. Bila ada 1 atau 2 tablet tidak hancur sempurna, ulangi pengujian dengan 12 tablet lain. Tidak kurang dari 16 dari 18 tablet uji harus hancur sempurna.
Gambar 12. Prinsip dan Alat Uji Waktu Hancur (Ansel, 2014) m. Pengemasan dan Penyimpanan Sediaan Akhir dan Alasannya
Sediaan akhir dikemas menggunakan strip berbahan PVDC (Polyvinylidene Chloride) atau PVC (Polyvinyl Chloride). PVDC merupakan bahan kemas yang tahan terhadap masuknya uap air dan gas ke dalam kemasan. PVC merupakan bahan kemas yang tahan terhadap udara dan bersifat menghalangi uap air (Packaging Specification, Purchasing, and Quality Control, hal. 208). Sesuai dengan stabilitas penyimpanan senyawa eperison hidroklorida, sediaan tablet eperison hidroklorida sebaiknya disimpan dalam keadaan kering dan tertutup rapat (hindarkan dari paparan sinar matahari langsung). Suhu yang dianjurkan
54
0
untuk penyimpanan adalah suhu normal ruangan, sekitar 25-30 C. Kondisi penyimpanan sediaan yang sesuai akan menjaga stabilitas sediaan selama penyimpanan. 4.3
Pemilihan Mesin Produksi
4.3.1
Alat Pengayak
Proses pertama dalam pembuatan tablet adalah pengayakan. Pada proses ini,
bahan-bahan diayak terlebih dahulu untuk mendapatkan ukuran kehalusan
bahan yang sama serta untuk menghindari kontaminasi benda asing. Proses pengayakkan dapat dilakukan dengan menggunakan mesin Fitzmill. Fitzmill adalah suatu mesin yang digunakkan untuk menghaluskan bahan baku utama menjadi serbuk-serbuk halus dan ukurannya seragam, agar memudahkan proses pencampuran. Di dalam alat ini, terdapat pisau-pisau (menghaluskan) dan ayakan (menyeragamkan ukuran).
Gambar 13. Perangkat Alat Frewitt Oscillator atau Fitz Mill (Ansel, 2014)
4.3.2
Alat Pencampur atau Mixer
Mixing merupakan proses pencampuran berbagai bahan baku. Untuk proses mixing dapat dilakukan dengan dan menggunakan mesin seperti Drum Rotator, Reynold Mixer dan Ribbon Blender. Reynold Mixer merupakan alat yang berguna untuk mencampukan campuran dan larutan pengikat, sehingga menghasilkan granul basah. Alat ini terdiri dari reynold bowl, pengaduk/impeller dan mesin reynold mixer. Reynold
55
bowl merupakan wadah untuk pencampuran berbentuk silinde dengan bagian bawah melengkung atau datar. Pengaduk/impeller digunakan
ntuk mengaduk
campuran, jenis dari pengaduk beragam disesuaikan pada sifat dari zat yang akan dicampurkan. Seda gkan, mesin reynold mixer merupakan
mesin yang
digunakan untuk me jalankan Reynold Mixer.
Gambar 14. Reynold Mixer 4.3.3. Granulator
Granulasi membentuk
a alah
padata
proses
yang
lebih
pembuatan besar
ikatan
atau
partike l-partikel
agregat
per manen
kecil
melalui
penggumpalan mass , sehingga dapat dibuat granul yang lebih h mogen dari segi kadar, massa jenis, kuran dan bentuk partikel. Salah satu alat yang digunakan dalam proses granulasi adalah Rotary Wet Granulation (RWG). Rotary wet g anulation adalah mesin untuk pembuatan g ranul dari bahan obat khususnya pada pembuatan tablet, yang sebelumnya semua bahan-bahannya telah dicampur terlebih dahulu di mesin mixer. Komponen yang kontak langsung dari produk dari mesin rotary wet granulation terbuat dari stainless steel yang telah memenuhi stan ar kadar stainless steel untuk pembuatan ba an obat. Mesin granulator ini memiliki fungsi pengadukan dengan gerakan tiga dimensi (arah por s, radial dan bersinggungan) untuk m enghomogenkan
56
pencampuran zat. Granul kemudian terbentuk dengan adanya pisau pemotong (chopper) vertikal. Efisiensi proses produksi tinggi (hanya beberapa menit per batch). Memiliki kapasitas alir yang baik dan memiliki kapasitas yang tinggi untuk filling dan pencetakan. Untuk menghasilkan granul yang baik dilengkapi dengan adanya peningkatan frekuensi kecepatan ganda. Mesin bekerja dengan tekanan rendah, permukaan dalam alat bersih dan halus, sisi-sisi sudut berbentuk lengkungan sehingga mudah untuk dibersihkan.
Gambar 15. Wet Granulator 4.3.4. Alat Pengering
Proses drying ini merupakan proses menghilangkan sejumlah air yang terkandung dalam massa tablet. Pada proses ini alat yang sering digunakan antara lain, Drying Oven dan Fluid Bed Dryer. Fluid Bed Drying atau pengering hamparan fluidisasi adalah alat pengering
dengan menggunakan prinsip fluidisasi. Prinsip kerjanya adalah
penghembusan udara panas oleh kipas peniup (blower) melalui suatu saluran ke atas bak pengering yang menembus hamparan bahan sehingga bahan tersebut dapat bergerak dan memiliki sifat seperti fluida. Metode pengeringan fluidisasi digunakan untuk mempercepat proses pengeringan dan mempertahankan mutu bahan kering.
57
Gambar 15. Fluid Bed + Granulator.
4.3.5
Alat Pencetak Tablet
Pada saat compressing dilakukan tahap pencetakan bentuk tablet. Pada proses ini perlu dilakukan pengecekkan berkala, hal ini bertujuan agar menghasilkan tablet dengan berat, kekerasan dan ketebalan yang sesuai dengan spesifikasi. Untuk proses compressing ini, mesin-mesin yang dapat digunakan yaitu Killian RUZS dan Manesty. Mesin Tablet Killian Ruzs merupakan mesin pencetak tablet double punch, yaitu terdiri dari dua punch. Cara kerja alat ini adalah dengan memasukkan granul ketempat pencetakkannya dan dikempa oleh gerakan punch atas dan bawah. Mesin ini
biasanya digunakan untuk produksi tablet skala besar di
perusahaan-perusahaan farmasi.
58
4.3.6. High-Speed AL/AL Blister Packaging Machine
Kemasan primer yang akan digunakan untuk pembuatan tablet Flunarizine HCl adalah bentuk strip. Oleh karena itu diperlukan mesin kemasan strip untuk mengemas tablet ke dalam strip. Strip terdiri dari 2 lapisan kemasan yang terdiri plastik alumunium. Prinsip kerjanya, pada awal proses pengemasan, tablet akan dimasukkan ke dalam wadah yang berbentuk seperti pipa kemudian tablet akan masuk kedalam cetakan plastik dan di-sealing menggunakan panas agar kedua lapisan plastik alumunium menempel. Kemudian strip akan dipotong sesuai ukuran strip dengan menggunakan cutting khusus (Pilchik, 2000).
Gambar 16. Mesin kemasan strip
4.4 Validasi Proses Produksi
Validasi
Proses
diartikan
sebagai
tindakan
pembuktian
yang
didokumentasikan bahwa proses yang dilakukan dalam batas parameter yang ditetapkan dapat bekerja secara efektif dan memberi hasil yang dapat terulang untuk menghasilkan produk jadi yang memenuhi spesifikasi dan atribut mutu yang ditetapkan sebelumnya (BPOM, 2012). Tujuan pelaksanaan Validasi Proses: 1. Memberikan dokumentasi secara tertulis bahwa prosedur produksi yang berlaku yang digunakan dalam proses produksi ( Batch Processing Record ), senantiasa mencapai hasil yang diinginkan secara terus menerus. 2. Mengurangi problem yang terjadi selama proses produksi. 3. Memperkecil kemungkinan terjadinya proses ulang (reworking process ) (BPOM, 2012).
59
Validasi proses tablet Flunarizine menggunakan validasi prospektif sebelum produk dipasarkan. Jumlah bets yang divalidasi minimal 3 bets secara berurutan. Dokumen yang divalidasi adalah: 1. Uraian singkat suatu proses Proses produksi yang dilakukan dijelaskan secara singkat untuk menilai prosedur tetap yang dijalankan sudah konsisten atau tidak. 2. Ringkasan tahap kritis proses pembuatan yang harus diinvestigasi Tahap kritis dalam pembuatan tablet Flunarizine adalah penimbangan, pencampuran, granulasi basah, pengeringan, pengayakan granul, lubrikasi, pencampuran akhir,pencetakan, dan penyortiran Tabel 2. Parameter Kritis Validasi Proses Tablet Flunarizine Bahan Awal 1. Flunarizine 2. Avicel pH 101 3. Laktosa monohidrat 4. Povidon 5. Sodium starch glycolate 6. Mg-stearat 7. Talk 8. Etanol 1. Flunarizine 2. Avicel pH 101 3. Laktosa monohidrat 4. Sodium starch glycolate 5. Povidon 6. Etanol 1. Campuran serbuk dari langkah II 2. Air murni
Langkah Produksi Penimbangan
I
Peralatan Timbangan
Parameter Kritis Kebersihan
Pencampuran
II
Mixer
Pencampuran 1. Waktu campuran 2. Kecepatan pengaduk/ penyetelan 3. Volume dan masa granul
Keseragaman kadar dalam pencampuran
Granulasi basah
III
Pengaduk berkecepatan tinggi
Granulasi: 1. Waktu pengadukan 2 . Ke ce pa ta n pengaduk/ penyetelan
1. Pemerian 2. Perolehan hasil pengolahan
Oscillating Granulator Mesh
Penyaring/ penghalus: 1. Ukura n Penyaring 1 . W ak tu 2. Suhu aliran udara masuk/keluar
Granul basah dari langkah III
Pengeringan
IV
Granul kering dari langkah IV
Pengayakan Granul
V
Granul saringan dari langkah V 1.Mg-stearat 2. Talk 3. Sodium starch glycolate
Lubrikasi dan Pencampuran Akhir
VI
Alat pengeringan Fluidbed Dryer Oscillating Granulator Mesh
Pengaduk
1. Ukuran penyaringan 2. Penyetelan 3. Kecepatan
1. Waktu 2. Kecepatan pengadukan 3. Volume dan masa granul
Parameter Pengujian Cemaran mikroba
1. Bilangan kuman 2. Perolehan hasil pengolahan 3. Susut pengeringan 1. Produk degradasi 2. Ukuran partikel 3. Bulk density 4. Tap density 5. Perolehan hasil pengolahan 1. Keseragaman kadar dalam granul 2. Ukuran partikel 3. Bulk density 4. Tap density 5. Perolehan hasil pengolahan
60
Granulasi Tablet dari langkah VI
Pencetakan
VII
Mesin Pencetak Tablet
1. Kecepatan Pencetakan tablet 2. Gaya tekanan pencetakan
Tablet Flunarizine
Penyortiran
VIII
Mesin sortir
1. Kecepatan 2. Ketelitian
1. Pemerian 2. Dimensi tablet 3. Keseragaman bobot tablet 4. Keseragaman kadar tablet 5. Kekerasan 6. Keregasan 7. Kecepatan disolusi 8. Produk degradasi 9. Perolehan hasil pencetakan 1. Bilangan mikroba 2. Perolehan hasil sortir
3. Daftar peralatan atau fasilitas yang digunakan termasuk alat ukur, pemantau dan pencatat serta status kalibrasinya Alat-alat yang akan digunakan harus dikualifikasi terlebih dahulu dan dikalibrasi. waktu kalibrasi harus diperhatikan sehingga proses kalibrasi harus terjadwal secara rutin. 4. Spesifikasi produk jadi untuk diluluskan Tablet Flunarizine yang dihasilkan harus memenuhi kriteria sebagai berikut: 1) Kadar tablet Flunarizine HCl adalah 12 mg (~ 10) mg/tablet 2) Bobot tablet Flunarizine HCl 120 mg. 3) Stabilitas tablet Flunarizine HCl sesuai dengan hasil uji stabilitas 5. Daftar metode analisis yang seharusnya Metode analisis yang dilakukan terhadap tablet Flunarizine HCl adalah penetapan kadar Flunarizine HCl dalam tablet. Metode analisis zat aktif dapat menggunakan spektrofotometri IR,Spektrofotometri UV-Vis dan KCKT. 6. Usul pengawasan selama proses dan kriteria penerimaan Selama proses berlangsung dilakukan proses IPC untuk memastikan semua proses berjalan sesuai dengan yang ditentukan. Pada proses IPC ditetapkan batas tindakan sehingga jika spesifikasi produk yang dihasilkan dari suatu proses tidak memenuhi syarat maka produksi tidak dilanjutkan. 7. Pengujian tambahan yang akan dilakukan termasuk kriteria penerimaan dan validasi metode analisisnya (bila diperlukan) 8. Pola pengambilan sampel (lokasi dan frekuensi) Pola pengambilan sampel tablet Flunarizine HCl dilakukan pada lokasi tertentu dan dengan frekuensi yang telah ditentukan. Dalam produksi 1 bets
61
minimal dilakukan pengambilan sampel pada tahap awal, tengah dan tahap akhir. 9. Metode pencatatan dan evaluasi hasil Hasil yang diperoleh dalam setiap proses dibuat dalam bentuk dokumen oleh petugas yang berwenang. Dokumen validasi dapat disesuaikan dengan Pedoman Operasional Petunjuk Pelaksanaan CPOB 2012. 10. Fungsi dan tanggung jawab Proses validasi ini dilakukan oleh pertugas yang kompeten yang dibuktikan dengan sertifikat pelatihan validasi dan disahkan oleh kepala bagian Manajemen Mutu. 11. Jadwal yang diusulkan Pelaksaan proses validasi dilakukan pada jadwal yang diusulkan dan tetapkan oleh kepala bagian Pengawasan Mutu (CPOB, 2012).
62
4.5
Pengemasan
4.5.1
Kemasan Sekunder Indications, Contraindications, Side effects and attention in brochures.
Stora e Condition at tem erature of 30 C and rotected from li ht
5 strip x 10 tablet
Coronal®10
Tablet
Flunarizine HCl 10 mg
No. Reg DKL 1620635610 A1 No Batch 01160101 Tanggal Produksi: Januari 2016 Tanggal Kadaluarsa : Januari 2018
HARUS DENGAN RESEP DOKTER Indikasi, kontraindikasi, Efek samping dan perhatian Dapat dilihat pada brosur
0
Simpan di bawah suhu 30 C dan terlindung dari Cahaya
5 strips x 10 tablets
Coronal®10
Tablet
Flunarizine HCl 10 mg
Reg No. DKL 1620635610 A1 Batch No. 01160101 Manufacture date: January 2016 Expire date : January 2018
HARUS DENGAN RESEP DOKTER ON MEDICAL PRESCRIPTION ONLY
Gambar 17. Kemasan Sekunder
63
4.5.2
Kemasan Primer
Coronal®10 Tablet Flunarizine HCl 10 mg No. Reg DKL 1620635610 A1 No Batch 01160101 Manufacture date: Januari 2016 Expire date : Januari 2018
Coronal®10 Tablet Funarizine HCl 10 mg Reg No. DKL 1620635610 A1 Batch No. 01160101 Manufacture date: Januari 2016 Expire date : Januari 2018
Gambar 18. Kemasan Sekunder
Kemasan primer untuk tablet Flunarizin dihidroklorida dipilih dalam bentuk strip dimana tiap strip berisi 10 tablet, sedangkan untuk kemasan sekunder dipilih dalam bentuk dos karton dimana tiap karton dos berisi 5 strip. Sehingga untuk 10.000 tablet menghasilkan 100 strip atau 20 dos. Sediaan akhir dikemas menggunakan strip berbahan PVDC (Polyvinylidene hidroclorida) atau PVC. PVDC merupakan bahan kemas yang tahan terhadap masuknya uap air dan gas ke dalam kemasan. PVC merupakan bahan kemas yang tahan terhadap udara dan bersifat menghalangi uap air (Dean et al., 2000).
64
4.6 Penyimpanan
Tablet Flunarizine harus disimpan dalam wadah tertutup rapat, di suhu 0
ruangan (dibawah 30 C) terlindung dari matahari dan kelembaban (Aberg, 2009)
65
BAB V REGULASI DAN PERUNDANG-UNDANGAN 5.1 Registrasi
Berdasarkan Peraturan Kepala BPOM No HK.03.1.23.10.11.08481 Tahun 2011 tentang “Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat”, tablet Flunarizine HCl 5 mg ini termasuk dalam registrasi baru kategori 2 yaitu Obat Copy. Tata laksana registrasi berdasarkan Keputusan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan No. HK.00.05.3.1950 untuk memperoleh izin edar terdiri dari: 1.
Registrasi obat diajukan oleh pendaftar kepada Kepala Badan
2.
Registrasi obat dilakukan dalam dua tahap, yaitu pra-registrasi dan penyerahan berkas registrasi.
3.
Penyerahan berkas registrasi dilakukan dengan menggunakan formulir registrasi dan disket, dilengkapi dengan dokumen-dokumen penunjang sesuai ketentuan yang berlaku Prosedur registrasi obat dibagi menjadi dua tahapan, yaitu :
1. Pra-registrasi a. Dokumen administratif yang dibutuhkan untuk pra-registrasi baru adalah -
Surat pengantar
-
Sertifikat dan dokumen lain
-
Dokumen pertimbangan penetapan jalur (untuk flunarizine 5 mg jalur 100 hari)
-
Dokumen obat terkait paten (jika perlu)
b. Dokumen mutu yang dibutuhkan untuk pra-registrasi adalah : -
Ringkasan dokumen mutu
-
Informasi tentang bahan bersumber hewan yang digunakan dalam proses pembuatan
-
Nama, alamat lengkap dan negara dari produsen yang terlibat dalam seluruh proses pembuatan zat aktif
-
Alur dan uraian proses pembuatan dari bahan baku sampai obat
-
Hasil analisis bets bahan baku zat aktif dan obat
66
-
Drug Master File dari produsen zat aktif untuk zat aktif yang belum
pernah digunakan untuk produksi obat yang disetujui di Indonesia -
Protokol validasi proses
-
Protokol validasi metoda analisa
-
Protokol uji stabilitas obat
-
Data ekivalensi
-
Site Master File (SMF) industri farmasi di luar negeri yang belum
mempunyai produk dengan persyaratan sama yang disetujui beredar di Indonesia c. Dokumen nonklinik (jika perlu) d. Dokumen klinik (jika perlu) 2. Registrasi Penyerahan dokumen registrasi terdiri atas : a. Kelengkapan dokumen administratif dan informasi produk -
Dokumen administratif
-
Informasi produk dan penandaan
b. Kelengkapan dokumen mutu c. Kelengkapan dokumen nonklinik d. Kelengkapan dokumen klinik Pihak yang mengajukan pendaftaran obat harus memenuhi persyaratan sebagai berikut : a. Memiliki izin industri farmasi b. Memiliki sertifikat CPOB yang masih berlaku sesuai dengan jeni dan bentuk sediaan yang diregistrasi
67
ALUR REGISTERASI
*) Jalur evaluasi untuk tablet Flunariziine HCL 5 mg adalah 100 hari kerja, karena tablet Flunarizine HCL 5 mg termasuk kategori obat copy.
68
5.2 Penandaan sesuai Undang-Undang a. Obat Keras
Tablet flunarizine 5 mg termasuk ke dalam daftar obat keras (G). Obat keras adalah obat yang hanya dapat dibeli di apotek dengan resep dokter. Berdasarkan SK Menkes No. 193.Kab/B VII/71 tanggan 21 Agustus 1971 tentang “Peraturan Pembungkusan dan Penandaan Obat” dan Surat Edaran Dirjen POM No 4266/AA/II/86 tanggal 26 Agustus 1986 tentang “Tanda Khusus Obat Keras (Daftar G)”, maka penandaan khusus obat keras pada wadah, leaflet atau brosur sediaan tablet flunarizine 5 mg harus sama atau mendekati sama dengan contoh tanda khusus dibawah ini
68
5.2 Penandaan sesuai Undang-Undang a. Obat Keras
Tablet flunarizine 5 mg termasuk ke dalam daftar obat keras (G). Obat keras adalah obat yang hanya dapat dibeli di apotek dengan resep dokter. Berdasarkan SK Menkes No. 193.Kab/B VII/71 tanggan 21 Agustus 1971 tentang “Peraturan Pembungkusan dan Penandaan Obat” dan Surat Edaran Dirjen POM No 4266/AA/II/86 tanggal 26 Agustus 1986 tentang “Tanda Khusus Obat Keras (Daftar G)”, maka penandaan khusus obat keras pada wadah, leaflet atau brosur sediaan tablet flunarizine 5 mg harus sama atau mendekati sama dengan contoh tanda khusus dibawah ini
Disertai dengan kalimat “Harus dengan resep dokter” sesuai dengan SK Menkes RI No. 197/A/SK/77 tanggal 15 Maret 1977 untuk mengendalikan dan mengawasi peredaran obat keras. b. Bungkus Luar dan Etiket
Menurut Keputusan Kepala Badan Pengawas Obar dan Makanan RI Nomor HK 03.1.23.10.11.08481 Tahun 2011 tentang “Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat”, informasi minimal yang harus dicantumkan pada rancangan kemasan bungkus luar adalah : 1. Bungkus luar -
Nama obat
-
Bentuk sediaan
-
Besar kemasan
-
Nama dan kekuatan zat aktif
69
-
Nama dan alamat industri pendaftar
-
Nama dan alamat industri/BPF pendaftar (importir) dan produsen obat impor
-
Nama dan alamat industri pendaftar dan pemberi lisensi
-
Nomor izin edar
-
Nomor bets
-
Tanggal produksi
-
Batas kadaluarsa
-
Indikasi (dapat merujuk pada brosur)
-
Pasologi (dapat merujuk pada brosur)
-
Kontraindikasi (dapat merujuk pada brosur)
-
Efek samping (dapat merujuk pada brosur)
-
Interaksi obat (dapat merujuk pada brosur)
-
Peringatan dan perhatian (dapat merujuk pada brosur)
-
Peringatan khusus ( bila ada)
-
Cara penyimpanan
-
Informasi khusus
-
Harus dengan resep dokter
-
Lingkaran tanda khusus obat keras
2. Etiket/label -
Nama obat
-
Bentuk sediaan
-
Besar kemasan
-
Nama dan kekuatan zat aktif
-
Nama dan alamat industri pendaftar
-
Nama dan alamat industri/BPF pendaftar (importir) dan produsen obat impor
-
Nama dan alamat industri pendaftar dan pemberi lisensi
-
Nomor izin edar
-
Nomor bets
-
Batas kadaluarsa
70
-
Indikasi (dapat merujuk pada brosur)
-
Pasologi (dapat merujuk pada brosur)
-
Kontraindikasi (dapat merujuk pada brosur)
-
Efek samping (dapat merujuk pada brosur)
-
Interaksi obat (dapat merujuk pada brosur)
-
Peringatan dan perhatian (dapat merujuk pada brosur)
-
Peringatan khusus ( bila ada)
-
Cara penyimpanan
-
Informasi khusus
-
Harus dengan resep dokter
-
Lingkaran tanda khusus obat keras
c. Nomor Registrasi dan No Batch
No registrasi sediaan tablet flunarizine 5 mg adalah: DKL 16 206 356 10 A 1 D
: Obar dengan nama dagang
K
: Golongan obat keras
L
: Produksi dalam negri (lokal)
15
: Tahun penandaan obat jadi (tahun 2015)
206 : Nomor urut pabrik di Indonesia 356 : Nomor urut obat jadi yang disetujui oleh pabrik 10
: Nomor urut sediaan
A
: Kekuatan obat jadi
1
: Kemasan untuk kekuatan obat jadi tersebut (kemasan pertama)
Sediaan tablet Flunarizine HCl 5 mg dibuat oleh pabrik atau industri yang telah memenuhi persyaratan Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB). No batch sediaan tablet flunarizine 5 mg adalah : 01165 01 01 0116: Bulan dan tahun produksi 01
: Kode bentuk sediaan (tablet)
01
: Nomor urut pembuatan
71
BAB VI INFORMASI OBAT JADI 6.1 Pelayanan Informasi Obat
Informasi yang harus disampaikan kepada pasien diantaranya: 1. Flunarizine harus diberikan dengan resep dokter 2. Dosis yang dianjurkan adalah 10 mg per hari setelah atau sebelum makan dan jangan melebihi dosis yang dianjurkan 3. Obat Flunarizine sebaiknya diminum pada malam hari untuk meminimalisir efek sedatif 4. Efek samping yang sering dijumpai adalah mengantuk dan lesu 5. Sebaiknya obat Flunarizine tidak dikonsumsi bersamaan dengan alkohol karena akan meningkatkan efek depresan SSP 6. Sebaiknya obat Flunarizine tidak dikonsumsi bersamaan dengan obat depresan SSP karena akan meningkatkan efek toksik dari obat depresan SSP 7. Sebaiknya obat Flunarizine tidak dikonsumsi bersamaan Flunarizine, fenitoin, valproate karena akan menurunkan konsentrasi serum Flunarizine 8. Sebaiknya obat Flunarizine tidak dikonsumsi bersamaan dengan kontrasepsi oral karena dapat menyebabkan galaktorrhea 9. Sebaiknya obat ini sebaiknya tidak dikonsumsi bersamaan dengan tranzqulizer karena dapat menimbulkan efek sedasi yang berlebihan 10. Hati-hati untuk penggunaan pada anak-anak karena keamanan dan keefektifan obat ini belum ditetapkan 11. Obat ini tidak diindikasikan untuk migrain akut 12. Obat ini tidak dianjurkan untuk ibu hamil dan menyusui 0
13. Obat ini disimpan dibawah suhu 30 C dan terlindung dari matahari dan kelembaban
72
6.2
Brosur Obat
Cor nal ® 10
Coronal ® 10
T blet
Tablet Komposisi : Tiap tablet mengandung Flunarazine HCl10 mg
Composition : Each tablet contains10 mg of flunarizine HCl
Indikasi : Profilaksis untuk migrain klasik atau umum. Pengobatan simptomatik vertigo vestibular. Kurang konsentrasi dan bingung. Gangguan tidur d n memori serta iritabilitas . Kram otot, parestesia, ekstrimitas dingin, gangguan tropik.
Indication : Prophylaxis for classic or common migraine. ymptomatic treatment of vestibular vertigo. Lack of concentration and confusion. Sleep disord rs and memory, and irritability. Muscle cramps, paresthesias, cold extremities, trophic disorder s.
Dosis : Dosis umum : 5-10 mg sehari Dewasa <65 : 10 mg sehari Dewasa >65 : 5 mg sehari ® Coronal biasanya diberikan pada malam hari untu meminimalisir efek sedatif.
Dose : The usual dose: 5-10 mg daily Adult <65: 10 mg daily Adult> 65: 5 mg daily Coronal® usually giv en in the evening to minimize the effects of the sedative.
Kontraindikasi : Hipersensitif terhadap flunarizine, depresi, parkinso atau kelainan ekstrapiramidal.
Contraindication : Hypersensitivity to flunarizine, depression, Par kinson’s or extrapyramidal effect.
Efek Samping : Mengantuk dan fatigue, peningkatan berat padan selama profilaksis migrain, depresi, gejala ekstrapiramid al. Efek samping yang jarang terja di g ngguan pencernaan, insomnia, rasa panas pada ulu hati, ruam kulit, galaktorrhea, mulut kering dan sakit otot.
Side effects : Drowsiness and fatigue, weight gain and match for the prophylaxis of migraine, depression, e xtrap yramidal symptoms. Side effects are r re indigestion, insomnia, a sense of heartburn, skin rash, galaktorrhea, dry mouth and muscle aches.
Interaksi Obat : Alkohol dapat meningkatkan efek depresan SSP. Obat depresan dapat meingkatkan efek toksik dan merugikan. Obat-obatan karbamazepin, enitoin dan valproate dapat menurunkan konsentrasi serum flunarizine. Kontrasepsi oral dap t menyebabkan galaktorrhea. Transquilizer dapat menyebabkan efek sedasi yang berlebihan.
Drug Interactions: Alcohol may enhance the CNS depressant effects. Depressant drugs can boost the effects of t ox ic an d h ar mf ul . D ru gs ca rb am az ep in e, phenytoin, and valproate may decrease serum concentrations of flunarizine. Oral contraceptiives may cause galaktorrhea. Transquilizer can cause excessive sedation.
Perhatian : Depresi SSP, geja la ekstrapir amidal, migrain akut, pediatrik, ibu hamil dan menyusui. Penyimpanan : 0 Simpan di bawah suhu 30 C dan terlindung dari C haya
Attention : CNS depression, symptoms of extrapyramidal, acute migraine, pediatric, pregnancy and lactation. 0
Storage Condition at temperature of 30 C and protected from light
ON MEDICAL PRESCRIPTION ONLY
H AR US DENGAN RESEP DOKTER
Reg No. DKL 1620635610 A1 Batch No. 01160101 Manufacture date: January 2016 Expire date: January 2018
No. Reg DKL 1620635610 A1 No Batch 01160101 Manufacture date: Januari 2016 Expire date : Januari 2018
Manufa tured By:
D ip ro du ks i oleh :
N USANTAR FARMA
NUSANT RA FARMA Bandung - Indonesia
Bandung - Indonesia
73
DAFTAR PUSTAKA
Aberg, J.A., Lacy,C.F, Amstrong, L.L, Goldman, M.P, and Lance, L.L., 2009, Drug Information Handbook , 17th edition, Lexi-Comp for the American Pharmacists Association Ansel, H., Allen, L., Popovich, N., 2014, Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 10th Edition . Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore. Badan POM. 2003. Peraturan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan Nomor : HK.00.05.3.1950 Tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat . Jakarta. Badan POM. 2011. Peraturan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan Nomor : HK 03.1.23.10.11.08481 Tahun 2011 Tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat . Jakarta. Badan POM. 2012 . Peraturan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan Nomor : HK.03.1.33.12.12.8195 tentang Penerapan Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik. Badan POM RI, Jakarta. B. Holmes, R.N. Brogden, R.C. Heel, T.M. Speight, G.S. Avery, Flunarizine: A Review Of Its Pharmacodynamic And Pharmacokinetic Properties And Therapeutic Use, Drugs 27 (1984) Chauhan, B.S., Jha R.K, Jaimini M, Sharma SK. 2014. Formulation And
73
DAFTAR PUSTAKA
Aberg, J.A., Lacy,C.F, Amstrong, L.L, Goldman, M.P, and Lance, L.L., 2009, Drug Information Handbook , 17th edition, Lexi-Comp for the American Pharmacists Association Ansel, H., Allen, L., Popovich, N., 2014, Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 10th Edition . Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore. Badan POM. 2003. Peraturan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan Nomor : HK.00.05.3.1950 Tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat . Jakarta. Badan POM. 2011. Peraturan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan Nomor : HK 03.1.23.10.11.08481 Tahun 2011 Tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat . Jakarta. Badan POM. 2012 . Peraturan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan Nomor : HK.03.1.33.12.12.8195 tentang Penerapan Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik. Badan POM RI, Jakarta. B. Holmes, R.N. Brogden, R.C. Heel, T.M. Speight, G.S. Avery, Flunarizine: A Review Of Its Pharmacodynamic And Pharmacokinetic Properties And Therapeutic Use, Drugs 27 (1984) Chauhan, B.S., Jha R.K, Jaimini M, Sharma SK. 2014. Formulation And Evaluation Of Immediate Release Tablets Of Flunarizine Di Hydrochloride. Journal of Biomedical and Pharmaceutical Research 3 (2) pp 62-66. Council of Europe, 2004. European Pharmacopeia Fourth Edition. Council Of Europe, Strasbourg. Day, R.A., Underwood, A.L. 1991. Quantitative Analysis, 6th edition. Prentice Hall Internation, Inc., New Jersey. Dean et al., 2000. Pharmaceutical Packaging Technology. London, Taylor & Francis. Depkes RI. 1995. Farmakope Indonesia Edisi IV . Departemen Kesehatan Republik Indonesia , Jakarta. Depkes RI. 1971. Surat Keputusan Menteri Kesehatan Republik Indonesia No 193/Kab/B.VII/71 Tentang Pembungkusan dan Penandaan Obat, Jakarta. Depkes RI. 1986. Keputusan Menteri Kesehatan Republik Indonesia Nomor 02396/A/SK/VII/86 Tentang Tanda Khusus Obat Keras Daftar G . Jakarta. Depkes RI.. 1977. Keputusan Menteri Kesehatan Republik Indonesia Nomor 197/A/SK/77 Tentang Pembungkusan dan Penandaan Obat Keras. Jakarta. Nafrialdi ; Setawati, A., 2007. Farmakologi dan Terapi. Edisi 5. Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran UI, Jakarta. Harmita, 2004. Petunjuk Pelaksanaan Validasi Metode dan Cara Perhitungannya, Majalah Ilmu Kefarmasian, Vol. I, No.3, 17 – 135 ICH, 2003, Stability Testing of New Drug Substances and Products Q1A (R2), http,// www.ich.org/LOB/media/MEDIA419.pdf, [diakses pada tanggal 5
