EDUCACIÓN CONTINUADA EN EL LABORATORIO CLÍNICO Ed Cont Lab Clín 2007;11:1-8
PORFIRIAS Jordi To Figueras Servei de Bioquímica i Genètica Molecular, M olecular, Hospital Clínic, Universitat de Barcelona
SÍNTESIS DEL GRUPO HEMO Y PORFIRIAS Las porfirias son un grupo de enfermedades que se originan en alteraciones de la vía de biosíntesis del hemo. Ésta es una vía vital para todo organismo vivo, dado que su producto final forma parte de moléculas esenciales como la hemoglobina, la mioglobina, los citocromos y diversas enzimas como la catalasa, glutation peroxidasa, o guanilato ciclasa. La estructura tetrapirrólica del hemo (Figura 1) con sus enlaces insaturados envolviendo a un átomo central de hierro le confiere unas capacidades únicas de transporte electrónico, catalizador de reacciones redox y transporte de oxígeno. Ello explica porqué la biosíntesis del hemo es una de las vías metabólicas mejor conservadas durante la evolución de las especies. A pesar de que todas las células nucleadas del organismo pueden sintetizarlo, la mayor parte del hemo se produce en la médula ósea (80 % de la producción total) y en el hígado (15 %). La producción en ambos órganos guarda, sin embargo características bien diferenciadas. En la célula hepática, la reserva de hemo disponible se mantiene mediante un complejo sistema de regulación de síntesis y catabolismo. Ello incluye un mecanismo de “feed-back” negativo mediante el cual el mismo hemo regula la intensidad de su síntesis según necesidades.
De esta forma cualquier disminución brusca de hemo celular acelera el flujo de entrada de sustratos y activa la vía metabólica para compensar y reequilibrar la reserva. En la medula ósea, por el contrario, la maquinaria de síntesis está programada para una producción que tiende a la estabilidad con el objetivo de formar grandes cantidades de hemoglobina. Así, en la célula eritropoyética, la síntesis del hemo y globina está bajo control de la acción de la eritropoyetina y de la disponibilidad de hierro. La síntesis del hemo se consigue mediante una secuencia de ocho reacciones químicas catalizadas por ocho enzimas distintas codificadas a su vez por ocho genes. Cada una de estas ocho enzimas puede presentar alteraciones que resultan en una disminución parcial o total de su actividad catalítica. Ello da lugar (excepto la primera enzima de la vía) a distintos tipos de porfirias que originándose en una única deficiencia enzimática producen alteraciones metabólicas y bioquímicas. Cada tipo de porfiria está asociada a un incremento y acumulación de alguno de los intermediarios de la vía metabólica, siendo éste incremento el responsable directo o indirecto de los síntomas y efectos clínicos de estas enfermedades. Como consecuencia de ello, los patrones de alteración bioquímica y el análisis de porfirinas en líquidos biológicos como sangre, orina o heces en el laboratorio permite el diagnóstico y la tipificación de las porfirias con elevada precisión. Existen a grandes rasgos dos tipos de presentaciones clínicas que pueden presentarse diferenciadamente o en combinación: alteraciones neurológicas agudas, que están asociadas a una acumulación tóxica de precursores como el 5-amino-levulinato (ALA) o el porfobilinógeno (PBG) o síntomas cutáneos debidos a la fototoxicidad de las porfirinas acumuladas en la piel. Las porfirias también suelen clasificarse en hepáticas o hematopoyéticas según cual sea el órgano o tejido más afectado originariamente por la acumulación de porfirinas.
Figura 1. Estructura 1. Estructura del grupo hemo
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VÍA DE SÍNTESIS DEL HEMO La enzima inicial de la vía, 5-aminolevulinato sintasa (EC 2.3.1.37), ALAS, se localiza en el interior de la mitocondria y cataliza la condensación de la glicina y el succinil coenzima A para formar 5amino-levulinato (Figura 2). Las siguientes cuatro enzimas operan en el citosol y son: aminolevulinato deshidratasa (EC 4.2.1.24), (ALAD); hidroximetilbilano sintetasa (EC 2.5.1.61), (HMBS también denominada porfobilinógeno desaminasa PBGD); uroporfirinógeno III sintasa (EC 4.2.1.75) (UROS); uroporfirinógeno descarboxilasa (EC 4.1.1.37), (UROD). A continuación actúan la enzima coproporfirinógeno oxidasa (EC 1.3.3.3), (CPGO) localizada en el espacio intermembrana de la mitocondria y la protoporfirinógeno oxidasa (EC 1.3.3.4), (PPOX). Este encadenamiento enzimático asegura la tetramerización del porfobilinógeno hasta formar la molécula cíclica protoporfirina IX, para que a continuación la ferroquelatasa (EC 4.99.1.1), (FECH) catalice la inserción del hierro ferroso en el anillo porfirínico para formar el hemo.
Las distintas deficiencias enzimáticas se corresponden con siete tipos de porfiria distintas (Figura 3): deficiencia 5-aminolevulinato deshidratasa (PAD, porfiria de Doss); deficiencia en HMBS (porfiria aguda intermitente, PAI); deficiencia UROS (porfiria eritropoyética congénita, PEC o porfiria de Gunther); deficiencia en UROD (porfiria cutánea tarda, PCT, o bien porfiria hepatoeritrocitaria PHE), deficiencia en coproporfirinógeno oxidasa (coproporfiria hereditaria; CPH); deficiencia en protoporfirinógeno oxidasa (porfiria variegata, PV); deficiencia en ferroquelatasa (protoporfiria eritropoyética, PPE). La deficiencia en la primera enzima, 5-aminolevulinato sintasa (ALAS) no da lugar a porfiria, pero las mutaciones en el gen eritroide ALAS2 dan lugar a la anemia sideroblástica congénita ligada al cromosoma X.
Figura 2. Vía de síntesis del hemo. Abreviaciones: ALA (5-amino-levulinato); PBG (porfobilinógeno); HMB (hidroximetilbilano); Urogen (uroporfirinógeno); Coprogen (coproporfirinógeno); Protogen (protoporfirinógeno).
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Figura 3. Tipos de porfiria en relación al enzima inhibido.
La primera porfiria descrita en la literatura médica se remonta al año 1874 cuando J.H. Schultz describió el caso de un paciente de 33 años con fotosensibilidad cutánea desde los 3 meses de vida, esplenomegalia, anemia y orina de color rojo. El análisis de esta orina por parte de F. Baumstark reveló la presencia de pigmentos fluorescentes en orina (porfirinuria). En 1911 Günther bautizó esta entidad como “hematoporfirinuria congénita” que pasó a ser reconocida como un error congénito del metabolismo y ello estimuló el estudio de la química de los pirroles, así como la caracterización de los demás tipos de porfiria. Cinco de las porfirias aparecen como enfermedades de transmisión dominante, mientras que dos de ellas (PEC y PAD) son enfermedades de transmisión recesiva. Entre las porfirias de transmisión dominante hay tres que son porfirias hepáticas, que pueden presentar únicamente ataques agudos (PAI) o ataques agudos y/o lesiones cutáneas (CPH, PV). Las otras dos porfirias dominantes presentan únicamente síntomas cutáneos (PCT) o bien síntomas cutáneos pero acompañados de alteraciones hematológicas (PPE). Las porfirias de transmisión dominante presentan, en general, baja penetrancia clínica y en muchos casos se requieren factores precipitantes externos para que se expresen clínicamente. Los genes codificadores de las enzimas han sido identificados y caracteriza-
dos hallándose dispersos en 6 cromosomas distintos (Tabla 1). Las mutaciones genéticas causantes de los defectos enzimáticos han sido identificadas en numerosos pacientes y presentan una elevada heterogeneidad. Se han identificado, por ejemplo, más de 220 mutaciones distintas en pacientes afectos de PAI y 74 en pacientes con PPE. Muchas de las mutaciones sólo se han encontrado en una o pocas familias, aunque excepcionalmente algunas de ellas han sido ampliamente distribuidas en algunas poblaciones por efecto fundador. El caso más notable es una mutación R59W causante de una alta incidencia de PV entre la población blanca de Sudáfrica (3/1000 habitantes) y que se cree proviene de una única pareja de colonos holandeses instalados en Ciudad del Cabo en el siglo XVII. La mayoría de mutaciones producen una perdida de función total de la proteína, pero la actividad enzimática codificada por el alelo normal compensa la deficiencia del otro alelo resultando en el global celular una actividad enzimática próxima al 50 %. Ello es habitualmente suficiente para asegurar la demanda celular normal de hemo tanto en la celula eritroide, como en la célula hepática. Al mismo tiempo esta deficiencia aunque puede causar determinadas alteraciones bioquímicas no suele producir acumulación excesiva de porfirinas. Ello
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explica la baja penetrancia clínica de las porfirias de transmisón dominante. Sin embargo, aunque la mayor parte de pacientes con porfiria de transmisión dominante presentan el defecto en heterozigosis, se conocen casos homozigotos o heterozigotos compuestos de por ejemplo PAI, PV, o CPO. Estos enfermos, con dos mutaciones, presentan un fenotipo muy severo, apareciendo la enfermedad en edad muy temprana y con manifestaciones clínicas muy graves. En las porfirias de transmisión recesiva como la PEC (porfiria de Günther) existen mutaciones en ambos alelos bien sea en homozigosis o heterozigosis compuesta. En estos casos debe obligatoriamente existir una actividad residual suficiente por parte de las enzimas alteradas como para asegurar la producción de hemo, de lo contrario la enfermedad es incompatible con la vida. El grado de actividad residual enzimática determina en estos tipos de porfiria la severidad del fenotipo. El modo de transmisión de PPE por otra parte es especial por cuanto la enfermedad se manifiesta habitualmente en aquellas personas que presentan una mutación en el gen de la ferroquelatasa en trans a un polimorfismo intrónico que determina la producción de un alelo normal pero con bajo nivel de expresión. Con ello el nivel de actividad enzimática global de la ferroquelatasa en las células de los pacientes con PPE es inferior al 50 % del valor normal. En algunos casos raros de PPE los pacientes presentan mutaciones en ambos alelos siguiendo un modelo de transmisión recesiva. También han sido descritos algunos pocos casos de la llamada “porfiria dual” que incluye a pacientes que presentan dos mutaciones distintas en dos genes distintos de la vía de la porfirinas y que, en consecuencia, tienen un fenotipo mixto de mezcla de dos porfirias.
PORFIRIAS AGUDAS Las porfirias agudas comprenden tres enfermedades: PAI, CPH, PV. Tienen en común la capacidad de producir un ataque agudo neurológico potencialmente fatal. La clínica de este ataque agudo es indistinguible clínicamente en las tres porfirias y sólo el análisis bioquímico y genético permite la adecuada clasificación de la enfermedad. Un ataque clásico de porfiria aguda generalmente comienza con dolor abdominal intenso, tipo cólico, seguido de vómitos y estreñimiento. Durante la fase aguda se pueden presentar cambios de la personalidad, trastornos psiquiátricos, al igual que parestesias periféricas (entumecimiento y hormigueo), debilidad, parálisis, alteraciones sensoriales y dolor muscular. Aparecen igualmente signos
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de hiperestimulación simpática en forma de taquicardia e hipertensión. Frecuentemente se producen desequilibrios electrolíticos (hiponatremina) seguidos de arritmias, convulsiones y una progresiva neuropatía motora similar a la que se observa en el síndrome de Guillen-Barré. El enfermo puede evolucionar hacia la tetraplejia o incluso la muerte por parálisis de los músculos respiratorios. El ataque agudo de porfiria se produce habitualmente después de la pubertad, más habitualmente en la tercera década de la vida y es más frecuente en las mujeres que los hombres. Su patogenia no está completamente esclarecida pero siempre cursa con una acumulación tóxica de ALA y daño neuronal en el sistema nervioso central y periférico. La deficiencia de hemo celular puede jugar también un papel en la fisiopatología de la enfermedad. La crisis de porfiria aguda puede aparecer súbitamente en cualquier persona que sea portadora de una mutación en el gen HMBS como consecuencia de la concurrencia de algún factor precipitante. Los factores precipitantes más frecuentes son el consumo o tratamiento con determinados fármacos. Puede aparecer PAI clínicamente manifiesta como consecuencia por ejemplo del tratamiento farmacológico concomitante a una intervención quirúrgica. Es necesario, por lo tanto, que los portadores de PAI y sus médicos conozcan su condición. Una lista completa de fármacos seguros y no-seguros en relación a la porfiria está disponible en la red (European Porphyria Initiative; http://www.porphyriaeurope.com/ ). Algunos de estos fármacos guardan una relación causa-efecto muy estrecha con la precipitación de un ataque de porfiria y deberían evitarse absolutamente. Otros pertenecen a la categoría de “potencialmente peligrosos” y algunos pacientes pueden tolerarlos sin problemas. Además de fármacos otros factores como consumo de alcohol, infecciones, episodios de estrés, ayuno, ejercicio físico exagerado, o cambios hormonales pueden precipitar el ataque agudo de porfiria. En algunos casos éste puede, sin embargo, aparecer sin ninguna causa aparente. Sea cual sea el factor precipitante la fase aguda está causada por una inducción del gen ALAS1 en el hígado. Esta enzima controla el flujo metabólico de entrada de la vía de síntesis del hemo. Su inducción en un paciente que tiene la actividad PBDG al 50 % conlleva la acumulación de precursores PBG y ALA y desencadena la crisis. Dado que el gen ALAS1 está sometido a un control negativo por parte del mismo producto final, cualquier factor que disminuya la reserva de hemo hepática puede aumentar su expresión. Así, fármacos inductores del citocromo P450 que aumentan la síntesis de citocromos y consumen hemo o bien factores que pueden aumentar el catabolismo del hemo pueden
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desencadenar la acumulación de precursores de porfirinas. El manejo del ataque agudo de porfiria requiere identificar y suprimir los posibles factores precipitantes, tratamiento sintomático con opiáceos, antieméticos y ansiolíticos y eventual tratamiento de la hiponatremia. La terapia específica para reducir la síntesis de porfirinas y precusores puede consistir en la administración de carbohidratos o bien, más frecuentemente, administración de hemo-arginato (hematina) por vía intravenosa con el objeto de inhibir la primera enzima de la vía de síntesis de las porfirinas la ALAS1 en el hígado. Con ello se logra una rápida, aunque transitoria, disminución de la sobreproducción de ALA y PBG. Una minoría de pacientes, habitualmente mujeres, presentan ataques repetidos de porfiria con riesgo vital (en ocasiones ligado al ciclo menstrual) y ello requiere tratamientos individualizados como supresión de la ovulación, administración crónica de hemo, o incluso, en casos extremos, trasplante hepático. El diagnostico del ataque agudo de porfiria requiere la determinación bioquímica de PBG y/o ALA en orina que están invariablemente elevados en la fase aguda. La posibilidad de que se trate de PV o CPH en lugar de PAI puede discriminarse también por análisis bioquímico o genético una vez remitida la fase aguda. La remisión clínica no siempre va acompañada de una completa remisión bioquímica ya que muchas pacientes con PAI presentan valores de PBG y ALA en orina elevados respecto a la normalidad aún en ausencia de clínica aguda. Una vez identificado un caso de PAI es importante el cribado genético familiar para identificar los posibles portadores no-sintomáticos de la enfermedad y susceptibles, en consecuencia, de sufrir, eventualmente, un ataque de porfiria. La identificación de familiares portadores de mutaciones en el gen HBMS ha de llevar a modificaciones en el estilo de vida y precauciones en la toma de fármacos para evitar desencadenar una crisis aguda. La identificación de personas con porfiria latente y el consejo posterior requiere el concurso de laboratorios y centros especializados con experiencia en este campo. Se ha calculado en distintos países europeos que los ataques de porfiria pueden aparecer 1 - 2 por cada 100.000 habitantes. Sin embargo, la prevalencia de la enfermedad es variable en distintos países siendo más alta en los países nórdicos. En el seno de las familias se ha calculado que sólo un 10 % o menos, de los portadores desarrollan síntomas a lo largo de su vida. Estudios realizados en España han mostrado que determinadas mutaciones en el gen HMBS son más prevalentes
que otras y pueden tener una mayor penetrancia clínica y bioquímica. Sin embargo, aunque se sospecha la posibilidad, no ha podido ser demostrada la existencia de factores genéticos distintos al gen HMBS que modulen la penetrancia y expliquen la razón de que algunos portadores de PAI parecen más susceptibles a padecer ataques que otros.
PORFIRIAS CUTÁNEAS Las alteraciones cutáneas más frecuentes en la porfiria tienen lugar en la porfiria cutánea tarda (PCT). Esta es la forma más común de porfiria en los países europeos. Dentro de la PCT pueden distinguirse formas adquiridas de la enfermedad (PCT I, esporádica) y formas hereditarias (PCT II, familiar). En el primer caso se produce una inhibición de la enzima UROD sólo en el hígado, mientras en el resto de los tejidos ésta es normal. El análisis genético muestra ausencia de mutaciones en el gen UROD. En la forma familiar, la actividad UROD está disminuida en todos los tejidos como consecuencia de la existencia de mutaciones génicas. Un análisis genético o una estimación de la actividad UROD en sangre (normal en las formas esporádicas, baja en las formas familiares) permite distinguir ambas variantes de la enfermedad. La mayor parte de la PCT familiares corresponden a pacientes heterozigotos cuya actividad UROD está disminuida aproximadamente un 50 %. Existen sin embargo algunos casos, más raros, de pacientes homozigotos o heterozigotos compuestos para mutaciones UROD. Se trata de una forma generalmente más grave de la enfermedad, denominada porfiria eritrohepática (PEH). La disminución de la actividad UROD al 50 % es una condición necesaria, pero no suficiente, para la aparición de síntomas en la PCT. Otros factores deben intervenir para que la actividad hepática UROD disminuya por debajo aproximadamente de un 30 - 35 %, y ello conlleve la acumulación de porfirinas. En este caso la disminución de la actividad enzimática produce la acumulación de uroporfirinógenos y formas heptacarboxílicas mayoritariamente. Los porfirinógenos pasan al torrente circulatorio y sufren procesos de oxidación convirtiéndose en las correspondientes uroporfirinas. Éstas tienen capacidad de absorber energía lumínica a su paso por los capilares de la piel, acumularse y generar radicales libres del oxígeno que dañan a las células de la dermis. Como consecuencia de ello, las porfirinas tienen la capacidad de inducir un síndrome de fotosensibilidad crónica o retardada, cuyos síntomas más frecuentes son la fragilidad cutánea y la formación de ampollas en zonas fotoexpuestas, especialmente en el dorso de las
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manos. Se forman erosiones y crostas de lenta curación que dejan zonas con cicatrices atróficas. Frecuentemente se presenta también hipertricosis facial e hiperpigmentación.
PCT tienen incrementada la probabilidad de recidiva y el riesgo de hepatocarcinoma, por lo cual es aconsejable que sean incluidos en un programa de seguimiento.
La precipitación clínica de la PCT, tanto en las formas esporádicas como las familiares, responde a un complejo mecanismo aún no enteramente elucidado que conduce a la inhibición de la UROD hepática. El principal factor patogénico es el hierro que indirectamente favorece la formación de intermediarios oxidativos que inhiben la enzima. La disminución de la siderosis hepática mediante sangrías conduce indefectiblemente a la atenuación o remisión clínica. Sin embargo, se conocen, una serie de factores asociados y de riesgo que incluyen factores ambientales como el alcohol, dioxinas, virus hepatotrópicos, hormonas (estrógenos) y también factores genéticos, que al facilitar la acumulación de hierro hepática pueden precipitar la PCT. La existencia de mutaciones en el gen de la hemocromatosis, tales como Cys282Tyr o His63Asp, es uno de estos factores condicionantes, lo que se ha demostrado especialmente en países del Norte de Europa. Algunos polimorfismos del citocromo P450 (CYP1A2) podrían jugar igualmente algún papel al facilitar la inducción de
La sobreproducción de porfirinas hepáticas en la PCT conlleva un incremento de su concentración en sangre, orina y heces. El diagnóstico bioquímico de la PCT se basa en el análisis de porfirinas en orina y heces, hallándose éstas elevadas respecto a la normalidad en ambos medios, y mostrándose un típico predominio anormal de las uroporfirinas y formas heptacarboxílicas en relación a las coproporfirinas. El análisis enzimático UROD en sangre permite confirmar el diagnóstico y orientar si se trata de una forma familiar o adquirida de la enfermedad.
EL LABORATORIO CLÍNICO Y EL DIAGNÓSTICO DE LAS PORFIRIAS. El laboratorio clínico juega un papel destacado en el diagnóstico de este grupo de enfermedades, por cuanto permite confirmar o descartar una sospecha clínica basada generalmente, en síntomas clínicos relativamente poco específicos (dolor abdominal en caso de PAI o eritema solar). Es con-
Tabla 1. Tipos de porfiria y genes implicados (símbolo). Ubicación cromosómica del gen. N Mut: Nº de mutaciones distintas descritas. Herencia: Dominante Autosómica (DA) o Recesiva Autosómica (RA).
las oxidasas de función mixta y facilitar la generación de radicales libres del oxígeno. En la población española, sin embargo, el mayor factor de riesgo demostrado para la PCT es la infección por virus de la hepatitis C (VHC). El tratamiento de la PCT se basa en evitar al máximo la exposición solar y la disminución de los depósitos de hierro hepáticos mediante sangría, o bien, tratamiento con dosis bajas de cloroquina. Los pacientes con
veniente, sin embargo, que la identificación completa y la caracterización bioquímico-molecular, se hagan en centros de referencia para porfirias dónde se integre la información clínica, la interpretación bioquímica experta y el análisis genético. Debe distinguirse asimismo una porfiria de lo que puede ser una alteración transitoria de la eliminación de porfirinas por causa de un trastorno hepático, consumo de alcohol, etc, que curse con
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una elevación de la excreción de coproporfirinas (coproporfirinuria secundaria). La completa caracterización bioquímica puede requerir el análisis de porfirinas y precursor es (PBG, ALA) en orina, sangre y heces. Para ello debe obtenerse una muestra de sangre total, orina reciente y una muestra de 50 - 100 mg de heces. En todas las porfirias existe un grado de acumulación y eliminación excesiva de porfirinas o precursores. Sin embargo, el grado de hidrosolubilidad de los intermediarios de la vía de síntesis determina el que éstos se eliminen preferentemente por orina o heces. Así, la PCT cursa con una eliminación excesiva de uro y heptaporfirinas de elevada hidrosolubilidad. En estas condiciones el análisis de orina por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) con detector de fluorescencia y la interpretación del cromatograma (preponderancia de uroporfirinas sobre coproporfirinas) suele ser diagnóstico. La PEC muestra un característico patrón de excreción urinario dónde predominan los isómeros de la serie I sobre los de la serie III. La PV, CPH y PPE, en cambio, cursan fundamentalmente con acumulación de porfirinas de elevada liposolubilidad, cuya vía de excreción principal son las heces. En estos casos la sospecha sólo puede confirmarse por una interpretación del cromatograma en heces por HPLC. Ante algunos tipos de sospecha de porfiria (PPE) el análisis de porfirinas eritrocitarias es obligado. El análisis de precursores en orina (PBG y ALA) suele realizarse mediante columnas de intercambio iónico (BIORAD ®)
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y colorimetría de Ehrlich. Se realiza en orina reciente (primera hora de la mañana) sin aditivos. El análisis más asequible en los laboratorios clínicos de todo nivel, incluso conveniente que esté disponible en el petitorio de urgencias, debería ser la detección cualitativa de PBG mediante el reactivo de Erlich (4-dimetilaminobenzeno diluido en ácido acético y ácido perclórico). Unas gotas de dicho reactivo añadidas en la orina problema son suficientes para generar un color rosa intenso en caso de ataque agudo de porfiria. En este caso debe utilizarse orina reciente obtenida tras la aparición de los primeros síntomas. La detección de fluorescencia en plasma suele ser otra herramienta sencilla que permite confirmar la sospecha de porfiria. Esta puede realizarse de forma sencilla a partir de 1 - 2 ml de plasma obtenido en tubo de sangre con EDTA-K3 mediante un fluorímetro convencional. La existencia de un árbol de decisión y un protocolo normalizado pueden ser de ayuda para discriminar la presencia y el tipo de porfiria (Figura 4). Las alteraciones bioquímicas detectadas en sangre, orina o heces pueden a posteriori confirmarse mediante análisis enzimático en eritrocitos (actividad HMBS, UROD, Ferroquelatasa) y/o análisis de mutaciones en ADN. Actualmente es posible análisis genético de todos los genes implicados en las porfirias (Tabla 1). Este tipo de análisis puede igualmente utilizarse para la búsqueda de familiares portadores que presentan porfiria en estado latente y que pueden beneficiarse de medidas de prevención.
Figura 4. Árbol de actuación analítica frente a una sospecha de porfiria
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EDUCACIÓN CONTINUADA EN EL LABORATORIO CLÍNICO COMITÉ DE EDUCACIÓN M.C. Villà (presidenta), D. Balsells, M. Gassó, J.A. Lillo, A. Merino, A. Moreno, M. Rodríguez ISSN 1887-6463 Depósito Legal: B.18845-2007 Imprime: Signo Impressió Gràfica, s.a. Octubre 2007
