Patogenesa dan Perubahan Patofisiologi Infeksi Virus Virus Dengue Prof.DR.H. Prof.DR.H. Soegeng Soegijanto, Soegijanto, dr.SpA(K),DTM&H dr.SpA(K),DTM&H
Guru Besar Ilmu Kesehatan Anak FK. Unair Surabaya Ketua Direktorat Penyuluhan D!. Unair Surabaya Ketua eam Peneliti DBD D!. Unair Surabaya
Pendahuluan
Penyakit infeksi virus dengue adalah penyakit yang disebabkan oleh virus dengue I,II III dan IV, yang ditula ditularka rkan n oleh oleh nyamuk nyamuk Aedes aegypti aegypti dan Aedes Aedes albocpi albocpitus tus.. Sejak Sejak tahun tahun 1!" 1!" penyaki penyakitt ini ditemukan di Surabaya dan #akarta, selanjutnya sering terjadi kejadian luar biasa dan meluas ke seantero $ilayah %epublik Indonesia. &leh karena itu penyakit ini menjadi masalah kesehatan masyarakat yang a$alnya banyak menyerang anak tetapi akhir'akhir ini menunjukkan pergeseran menyerang de$asa.(1) Perjalanan penyakit infeksi dengue sulit diramalkan. Pasien yang pada $aktu masuk keadaan umumnya tampak baik, dalam $aktu singkat dapat memburuk dan tidak tertolong (stadium Sindrome Syok *engue+SS*). *engue+SS*). Sampai saat ini masih masih sering sering dijumpai dijumpai penderita penderita *emam erdarah erdarah *engue (**) yang semula tidak tampak berat secara klinis dan laboratoris, namun mendadak syok sampai meninggal dunia. Sebaliknya banyak pula penderita ** yang klinis maupun laboratoris nampak berat namun ternyata selamat dan sembuh dari penyakitnya. -enyataan di atas membuktikan bah$a sesungguhnya masih banyak misteri di dalam imunopatogenesis infeksi dengue yang belum terungkap, $alaupun sampai saat ini tidak sedikit peneliti yang mendalami bidang tersebut, namun hasil yang memuaskan belum terlihat secara jelas di dalam mengungkapkan berbagai faktor yang dapat menyebabkan hal tersebut di atas. Angka kesakitan *emam erdarah *engue (**) di Indonesia cenderung meningkat, mulai ,/ insiden per 1. penduduk di tahun 1!" menjadi 0/,1 insiden per 1. penduduk di tahun 1", dan pada saat ini ** di banyak negara ka$asan Asia enggar enggaraa merupakan merupakan penyebab utama pera$atan pera$atan anak di rumah sakit. Program pencegahan ** yang tepat guna harus dilaksanakan secara integral mencakup surveilans laboratory based , penyuluhan dan pendidikan pengelolaan penderita bagi dokter dan paramedis, dan pemberantasan sarang nyamuk dengan peran serta masyarakat.(2) Ke"adian Infeksi Virus Dengue Penyakit Penyakit infeksi infeksi virus *engue merupakan merupakan hasil hasil interaksi interaksi multifaktori multifaktorial, al, yang pada saat ini mulai diupayakan diupayakan memahami memahami keterlibatan virus, yaitu3 kerentanan yang keterlibatan faktor genetik pada penyakit infeksi virus, (4) dapat di$ariskan. -onsep ini merupakan salah satu teori kejadian infeksi berdasarkan adanya perbedaan kerentanan kerentanan genetik ( genetic ( genetic susceptibility ) susceptibility ) antar individu terhadap infeksi yang engakibatkan perbedaan interaksi antara faktor genetik dengan organisme penyebab serta lingkungannya. (lihat gambar.1)
1
Interaksi Agent# host# en$ironment
Proses Infeksi
Pola Infeksi dengue
Pengobatan ' 5i6i ' 7mur ' Se8 % &tnis'genetik ' -ekebalan ' Penyakit penyerta
Sembuh
Syok **
9ost:9ospes
Sepsis Perdarahan *I<
*;
;7& Proses Infeksi Agent:Penyebab =nvironment: (Patogenesa) lingkungan 1. Infeksi Sekunder 2. A*= 0. Virulensi ' ype? subtype ' kelembaban nisbi 4. >ediator ' Virulensi virus ' cuaca /. -omplemen ' 5alur virus ' -epadatan larva@nyamuk de$asa !. -erusakan endotel Ae. Aegypti ? Ae.Albopictus . =ndotoksin ' Bingkungan dlm rumah tinggal ". Con antibodi ' Bingkungan diluar rumah . Apoptosis ' empat ibadah 1. Peran 9BA ' -etinggian tempat tinggal (pegunungan atau dataran) ' Perilaku masyarakat
>eninggal Asimptomatik *engue
Gambar 1. agan Kejadian !nfe"#i $ir%# Deng%e
Penyakit demam berdarah dengue (**) adalah penyakit menular yang disebabkan oleh virus dengue dan ditularkan melalui gigitan nyamuk Aedes aegypti. Penyakit ini dapat menyerang semua orang dan dapat mengakibatkan kematian, terutama pada anak serta sering menimbulkan $abah. #ika nyamuk Aedes aegypti menggigit orang dengan demam berdarah, maka virus dengue masuk ke tubuh nyamuk bersama darah yang diisapnya. *i dalam tubuh nyamuk, virus berkembang biak dan menyebar ke seluruh bagian tubuh nyamuk, dan sebagian besar berada di kelenjar liur. Selanjutnya $aktu nyamuk menggigit orang lain, air liur bersama virus dengue dilepaskan terlebih dahulu agar darah yang akan dihisap tidak membeku, dan pada saat inilah virus dengue ditularkan ke orang lain. *i dalam tubuh manusia, virus berkembang biak dalam sistim retikuloendotelial, dengan target utama virus dengu e adalah AP< ( Antigen Presenting Cells ) di mana pada umumnya berupa monosit atau makrofag jaringan seperti sel -upffer dari hepar dapat juga terkena.Viremia timbul pada saat menjelang gejala klinik tampak hingga / ' hari setelahnya. Virus bersirkulasi dalam darah perifer di dalam sel monosit:makrofag, sel limfosit dan sel limfosit . >anifestasi klinis infeksi virus dengue tergantung dari berbagai faktor yang mempengaruhi daya tahan tubuh penderita. erdapat berbagai keadaan mulai dari tanpa gejala ( asomtomatik ) demam ringan yang tidak spesifik (undifferentiated febrile illness), *emam *engue, *emam erdarah *engue dan Sindrom Syok *engue.
2
Infeksi virus dengue
Asimptomatik
Simptomatik
*emam tidak spesifik
Perdarahan (')
*emam *engue
Perdarahan (@)
**
Syok (')
Syok (@) (SS*) **
Gambar . Spe"tr%m K'ini# !nfe"#i ir%# deng%e()
*i Indonesia sejak dilaporkannya kasus demam berdarah dengue (**) pada tahun 1!" terjadi kecenderungan peningkatan insiden. Sejak tahun 14, seluruh propinsi di Indonesia telah melaporkan kasus ** dan daerah tingkat II yang melaporkan kasus ** juga meningkat, namun angka kematian menurun tajam dari 41,0D pada tahun 1!", menjadi 0D pada tahun 1"4 dan menjadi E0D pada tahun 11. Se$aktu terjadi $abah, berbagai serotipe virus *engue berhasil diisolasi, diantaranya virus *engue tipe 1, 2, 0 dan 4.(2) Patofisiologi Demam Dengue Falaupun demam dengue (**) dan demam berdarah dengue( **) disebabkan oleh virus yang sama, tapi mekanisme patofisiologisnya yang berbeda yang menyebabkan perbedaan klinis. Perbedaan yang utama adalah pada peristi$a renjatan yang khas pada **. %enjatan itu disebabkan karena kebocoran plasma yang diduga karena proses imunologi. Pada demam dengue hal ini tidak terjadi.(/) >anifestasi klinis demam dengue timbul akibat reaksi tubuh terhadap masuknya virus. Virus akan berkembang di dalam peredaran darah dan akan ditangkap oleh makrofag. Segera terjadi viremia selama 2 hari sebelum timbul gejala dan berakhir setelah lima hari gejala panas mulai. >akrofag akan segera bereaksi dengan menangkap virus dan memprosesnya sehingga makrofag menjadi AP<(Antigen Presenting
0
Di"%tip dari D
Patofisiologi DBD Sistim $askuler
Patofisiologi primer ** dan *SS adalah peningkatan akut permeabilitas vaskuler yang mengarah ke kebocoran plasma ke dalam ruang ekstravaskuler, sehingga menimbulkan hemokonsentrasi dan penurunan tekanan darah. Volume plasma menurun lebih dari 2D pada kasus'kasus berat, hal ini didukung penemuan post mortem meliputi efusi pleura, hemokonsentrasi dan hipoproteinemi.(!) idak terjadinya lesi destruktif nyata pada vaskuler, menunjukkan bah$a perubahan sementara fungsi vaskuler diakibatkan suatu mediator kerja singkat. #ika penderita sudah stabil dan mulai sembuh, cairan ekstravasasi diabsorbsi dengan cepat, menimbulkan penurunan hematokrit. Perubahan hemostasis pada ** dan *SS melibatkan 0 faktor3 perubahan vaskuler, trombositopeni dan kelainan koagulasi. 9ampir semua penderita ** mengalami peningkatan fragilitas vaskuler dan trombositopeni, dan banyak diantaranya penderita menunjukkan koagulogram yang abnormal. Sistim res(on imun
Setelah virus dengue masuk dalam tubuh manusia, virus berkembang biak dalam sel retikuloendotelial yang selanjutnya diikuiti dengan viremia yang berlangsung /' hari. Akibat infeksi virus ini muncul respon imun baik humoral maupun selular, antara lain anti netralisasi , anti%hemaglutinin , anti kom(lemen . Antibodi yang muncul pada umumnya adalah Ig5 dan Ig>, pada infeksi dengue primer antibodi mulai terbentuk , dan pada infeksi sekunder kadar antibodi yang telah ada meningkat (booster effect).
4
Gambar *. Re#pon !m%n !nfe"#i $ir%# Deng%e(di"%tip dari S%ro#o, Torr+ . Panbio Deng%e eer Rapid Strip !gG dan !gM, --)
Antibodi terhadap virus dengue dapat ditemukan di dalam darah sekitar demam hari ke%), meningkat pada minggu pertama sampai dengan ketiga, dan menghilang setelah *+%,+ hari . -inetik kadar Ig5 berbeda dengan kinetik kadar antibodi Ig>, oleh karena itu kinetik antibodi Ig5 harus dibedakan antara infeksi primer dan sekunder. Pada infeksi primer antibodi Ig5 meningkat sekitar demam hari ke%- sedang pada infeksi sekunder antibodi Ig5 meningkat pada hari kedua. &leh karena itu diagnosa dini infeksi (rimer hanya dapat ditegakkan dengan mendeteksi antibodi Ig/ setelah hari sakit kelima, diagnosis infeksi sekunder dapat ditegakkan lebih dini dengan adanya peningkatan antibody Ig5 dan Ig> yang cepat.() Perubahan Patofisiologi DBD
Patofisiologi ** dan *SS seringkali mengalami perubahan, oleh karena itu muncul banyak teori respon imun seperti berikut. Pada infeksi pertama terjadi antibodi yang memiliki aktifitas netralisasi yang mengenali protein = dan monoclonal antibodi terhadap CS1, Pre > dan CS0 dari virus penyebab infeksi akibatnya terjadi lisis sel yang telah terinfeksi virus tersebut melalui aktifitas netralisasi atau aktifasi komplemen. Akhirnya banyak virus dilenyapkan dan penderita mengalami penyembuhan, selanjutnya terjadilah kekebalan seumur hidup terhadap serotip virus yang sama tersebut, tetapi apabila terjadi antibodi yang non' netralisasi yang memiliki sifat memacu replikasi virus dan keadaan penderita menjadi parahG hal ini terjadi apabila epitop virus yang masuk tidak sesuai dengan antibodi yang tersedia di hospes. Pada infeksi kedua yang dipicu oleh virus dengue dengan serotipe yang berbeda terjadilah proses berikut 3 Virus dengue tersebut berperan sebagai super antigen setelah difagosit oleh monosit atau makrofag. >akrofag ini menampilkan Antigen Presenting
ayor 9istocompatibility 9< II). Antigen yang bermuatan (e(tida /0! II akan berikatan dengan <*4@ (9'1 dan 9'2) dengan perantaraan <% (
maka limfosit akan mengeluarkan substansi dari 9'1 yang berfungsi sebagai imuno modulator yaitu IC; gama, Il'2 dan 1).
Di"%tip dari D
Sedangkan !SF 1!olony Stimulating Fa2tor3 akan merangsang neutrophil, oleh pengaruh I 1 Ceutrophil yang telah terangsang oleh Ps. Akibatnya endothel menjadi nekrosis, sehingga terjadi kerusakan endothel pembuluh darah yang mengakibatkan terjadi gangguan vaskuler sehingga terjadi syok. Antigen yang bermuatan /0! I akan diekspresikan dipermukaan virus sehingga dikenali oleh limfosit <*"@, limfosit akan teraktivasi yang bersifat sitolitik, sehingga semua sel mengandung virus dihancurkan dan juga mensekresi I;C gama dan C; alpha. Patogenesis
Virus dengue masuk ke dalam tubuh manusia le$at gigitan nyamuk Aedes Aegypti atau Aedes Albopictus. &rgan sasaran dari virus adalah organ %=S meliputi sel kuffer hepar, endotel pembuluh darah, nodus limfaticus, sumsum tulang serta paru'paru. *ata dari berbagai penelitian menunjukkan bah$a sel' sel monosit dan makrofag mempunyai peranan besar pada infeksi ini. *alam peredaran darah, virus tersebut akan difagosit oleh sel monosit perifer. Virus *=C mampu bertahan hidup dan mengadakan multifikasi di dalam sel tersebut. Infeksi virus dengue dimulai dengan menempelnya virus genomnya masuk ke dalam sel dengan bantuan organel' !
organel sel, genom virus membentuk komponen'komponennya, baik komponen perantara maupun komponen struktural virus. Setelah komponen struktural dirakit, virus dilepaskan dari dalam sel. Proses perkembangan biakan virus *=C terjadi di sitoplasma sel. Semua flavivirus memiliki kelompok epitop pada selubung protein yang menimbulkan Hcross reaction atau reaksi silang pada uji serologis, hal ini menyebabkan diagnosis pasti dengan uji serologi sulit ditegakkan. -esulitan ini dapat terjadi diantara ke empat serotipe virus *=C. Infeksi oleh satu serotip virus *=C menimbulkan imunitas protektif terhadap serotip virus tersebut, tetapi tidak ada Hcross protektif terhadap serotip virus yang lain. (",14,1/) Secara in vitro antibodi terhadap virus *=C mempunyai 4 fungsi biologis3 netralisasi virusG sitolisis komplemenG Antibody *ependent (membran) dan = (envelope), sedang virus intraseluler mempunyai protein pre'membran atau pre'>. 5likoprotein = merupakan epitop penting karena 3 mampu membangkitkan antibodi s(esifik untuk (roses netralisasi , mempunyai aktifitas hemaglutinin , berperan dalam proses absorbsi pada permukaan sel, (reseptor binding), mempunyai fungsi biologis antara lain untuk fusi membran dan perakitan virion. Antibodi memiliki aktifitas netralisasi dan mengenali protein = yang berperan sebagai epitop yang memiliki serotip spesifik, serotipe'cross reaktif atau flavivirus'cross reaktif. Antibodi netralisasi ini memberikan proteksi terhadap infeksi virus *=C. Antibodi monoclonal terhadap CS1 dari komplemen virus *=C dan antibodi poliklonal yang ditimbulkan dari imunisasi dengan CS1 mengakibatkan lisis sel yang terinfeksi virus *=C. Antibodi terhada( $irus D&4 secara in $i$o dapat berperan pada dua hal yang berbeda 3 (") a. Antibodi netralisasi atau “neutralizing antibodies memiliki serotip spesifik yang dapat mencegah infeksi virus. b.Antibodi non netralising se rotipe memiliki peran cross'reaktif dan dapat meningkatkan infeksi yang berperan dalam patogenesis ** dan *SS.
Di"%tip dari D
Imuno(atogenesis ** dan SS* masih merupakan masalah yang kontroversial. Dua teori yang digunakan untuk menjelaskan perubahan patogenesis pada ** dan SS* yaitu hipotesis infeksi sekunder
(teori secondary heterologous infection) dan hypothesis antibody dependent enhancement ( ADE ). eori infeksi sekunder menyebutkan bah$a apabila seseorang mendapatkan infeksi primer dengan satu jenis virus, akan terjadi proses kekebalan terhadap infeksi terhadap jenis virus tersebut untuk jangka $aktu yang lama. Pengertian ini akan lebih jelas bila dikemukakan sebagai berikut3 Seseorang yang pernah mendapat infeksi primer virus dengue, akan mempunyai antibody yang dapat menetralisasi yang sama (homologous).
Di"%tip dari D
etapi jika orang tersebut mendapatkan infeksi sekunder dengan jenis serotipe virus yang lain, maka terjadi infeksi yang berat . 9al ini dapat dijelaskan dengan uraian berikut3 Pada infeksi selanjutnya, antibody heterologous yang telah terbentuk dari infeksi primer akan membentuk kompleks dengan infeksi virus dengue baru dari serotipe berbedaG namun tidak dapat dinetralisasi virus baru bahkan membentuk kompleks yang infeksius.
Di"%tip dari D
"
Akibat adanya infeksi sekunder oleh virus yang heterolog (virus dengan serotipe lain atau virus lain) karena adanya non neutralising antibodi maka partikel virus *=C dan molekul antibodi Ig5 membentuk kompleks virus'antibodi dan ikatan antara kompleks tersebut dengan reseptor ;c gama pada sel melalui bagian ;c dari Ig5 menimbulkan peningkatan (enhancement) infeksi virus *=C. -ompleks virus antibodi meliputi sel makrofag yang beredar dan antibodi tersebut akan bersifat opsonisasi, internalisasi sehingga makrofag mudah terinfeksi sehingga akan teraktivasi dan akan memproduksi IB' 1, IB'! dan C; alpha dan juga HPlatelet Activating ;aktor (PA;). -arena antibodi bersifat heterolog, maka virus tidak dapat di neutralisasi tetapi bebas bereplikasi di dalam makrofagG informasi ini akan lebih jelas bila diuraikan dalam betuk gambar berikut3
Di"%tip dari D
C; alpha baik yang terangsang IC; gama maupun dari makrofag teraktivasi antigen antibodi kompleks, dan selanjutnya akan menyebabkan kebocoran dinding pembuluh darah, merembesnya cairan plasma ke jaringan tubuh yang disebabkan kerusakan endothel pembuluh darah yang mekanismenya sampai saat ini belum jelas, dimana hal tersebut ak an mengakibatkan syok.(1) Virus'Ab kompleks (kompleks imun) yang terbentuk akan merangsang kom(lemen , yang farmakologis cepat dan pendek. ahan ini bersifat vasoaktif dan prokoagulan sehingga menimbulkan kebocoran plasma (syok hipovolemik) dan perdarahan. (11)
Di"%tip dari D
Pada anak umur diba$ah 2 tahun, yang lahir dari ibu dengan ri$ayat pernah terinfeksi virus *=C, dimana terjadi infeksi virus dari ibu ke anak maka dalam tubuh anak tersebut telah terjadi HCon Ceutrali6ing Antibodies akibat adanya infeksi yang persisten, sehingga infeksi baru pertama kali sudah terjadi proses H=nhancing yang akan memacu makrofag sehingga mudah terinfeksi dan teraktivasi dan akan mengeluarkan IB'1, IB'! dan C; alpha juga PA;. *imana bahan'bahan mediator tersebut akan mempengaruhi sel'sel endotel dinding pembuluh darah dan system hemostatik yang akan mengakibatkan kebocoran plasma dan perdarahan.(11,12,10)
Di"%tip dari D Pada teori kedua (AD/), menyebutkan tiga hal yaitu antibodies enhance infection, T-cells enhance infection serta limfosit dan monosit akan melepaskan sitokin yang berkontribusi terhadap terjadinya ** dan SS*
1
Di"%tip dari D
Singkatnya secara umum A*= dijelaskan sebagai berikut, bah$a jika terdapat antibodi spesifik terhadap jenis virus tertentu, maka antibodi tersebut dapat mencegah penyakit, tetapi sebaliknya apabila antibodi yang terdapat dalam tubuh merupakan antibodi yang tidak dapat menetralisasi virus, justru dapat menimbulkan penyakit yang berat. -inetik dari kelas imunoglobulin spesifik terhadap virus dengue di dalam serum pasien **, ** dan SS* ternyata didominasi oleh Ig>, Ig51 dan Ig50, sedangkan IgA level tertinggi dijumpai pada fase akut dari SS*. *ikatakan pula bah$a IgA, Ig51 dan Ig54 dapat digunakan sebagai marker dari risiko berkembangnya ** dan SS*, oleh karenanya pengukuran kadar imunoglobulin tersebut sejak a$al pengobatan dapat membantu mengetahui perkembangan penyakit.(1!) *isamping kedua teori tersebut masih ada teori'teori lain tentang patogenesis dari **, diantaranya adalah teori $irulensi $irus yang mendasarkan pada perbedaan serotipe virus dengue *en'1, *en'2, *en'0 dan *en'4 yang kesemuanya dapat ditemukan pada kasus'kasus yang fatal, tetapi berbeda antara daerah yang satu dengan yang lain. eori antigen%antibodi# dimana pada teori ini berdasarkan kenyataan bah$a pada penderita ** terjadi penurunan aktivitas sistem komplemen yang ditandai dengan penurunan dari kadar <0, <4 dan
11
Pada infeksi virus dengue, viremia terjadi sangat cepat, hanya berselang beberapa hari dapat terjadi infeksi di beberapa tempat, akan tetapi derajad kerusakan jaringan (tissue destruction) yang ditimbulkan tidak cukup untuk menjadikan penyebab kematian dari infeksi virus tersebut melainkan lebih disebabkan oleh gangguan metabolik. *iketahui juga bah$a akibat dari replikasi virus di dalam sel mulai dari terjadinya stres dari sel sampai kematian sel a(o(totik , baik in itro maupun in io. >ekanisme pertahanan tubuh melalui a(o(tosis dan aktivasi sel'sel fagosit dapat menimbulkan "e"as "aringan lokal (local tissue in!ury) atau ketidakseimbangan homeostasis dan selanjutnya memicu efek yang lain.
Sistem 9BA:>9< pada umumnya berperan dalam penga$asan dan regulasi res(ons imun . Peran dalam regulasi respons imun berupa proses pengenalan antigen, yang berlanjut pada proses aktivasi sistem imun dan proses sitotoksisitas antigen berdasarkan ekspresi molekul 9BA:>9< kelas I (lokus A,,<) dan kelas II (lokus *:*%,*J,*P). Penelitian oleh A6aredo =B dkk, 21 membuktikan bah$a patogenesis **:SS* umumnya disebabkan oleh disregulasi res(on imunologik . >onosit:makrofag yang terinfeksi virus *engue akan mensekresi monokin yang berperan dalam proses patogenesis dan gambaran klinis **:SS*. Pada penelitian invitro oleh 9o B# dkk 21, ternyata Dendriti2 !ell yang terinfeksi virus dengue dapat mengekspresi antigen 9BA '1, '2, 9BA'*%, <*11b dan <*"0. Anehnya *< yang terinfeksi virus dengue ini sanggup memproduksi C;' dan I;C', namun tidak mensekresi IB'! dan IB'12. 5berhol6er dkk# 7++7 , menjelaskan bah$a IB'1 dapat menekan proliferasi sel .#adi IB'1 sebagai 12
sitokin proinflamasi tampaknya berperan dalam respons imun yang diperantarai limfosit h- , yang dikatakan berperan pada infeksi $irus (ada umumnya .
Pada infeksi fase akut terjadi penurunan dari populasi limfosit <*2@ dan berbagai subsetnya <*4@ dan <*"@. #uga terjadi penurunan respon proliferatif dari sel'sel mononuklear baik terhadap rangsangan mitogen maupun antigen virus *engue, sebaliknya pada fase konvalesen respon proliferatif kembali normal. erjadi peningkatan konsentrasi I;C', C;', IB'1 dan reseptor C; terlarut di dalam plasma pasien **:SS*. Peningkatan 4F% berkorelasi dengan manifestasi hemoragik , sedangkan kenaikan I8%-+ berhubungan dengan p'ate'et de0a+. *isimpulkan bah$a pada infeksi virus *engue fase akut terjadi penekanan jumlah maupun fungsi dari limfosit , sedangkan sitokin (roinflamasi 4F% berperan penting dalam se$erity dan patogenesis **:SS*, begitu juga meningkatnya IB'1 akan menurunkan fungsi limfosit dan fungsi trombosit. 9ipotesis tentang patogenesis **:SS* seperti antibody-dependent enhancement" irus irulence, dan imunopatogenesis yang diprakarsai oleh I;C':C;' dianggap belum cukup untuk menja$ab terjadinya trombositopenia dan hemokonsentrasi pada **:SS*. >enurut Bei 9K dkk, 21, infeksi virus dengue akan mempengaruhi sistem imun tubuh berupa perubahan dari rasio <*4:<*", overproduksi dari sitokin dan dapat menginfeksi sel'sel endotel dan hepatosit dengan akibat terjadinya apoptosis serta disfungsi dari sel'sel tersebut. egitu juga sistem koagulasi dan fibrinolisis ikut teraktivasi selama infeksi virus dengue. 5angguan terhadap respon imun tidak hanya berupa gangguan dalam membersihkan virus dari dalam tubuh, akan tetapi over produksi sitokin dapat mempengaruhi sel'sel endotel, monosit dan hepatosit. -erusakan trombosit akibat dari reaksi silang otoantibodi anti'trombosit, karena overproduksi IB'! yang berperan besar dalam terbentuknya otoantibodi anti'trombosit dan anti'sel endotel, serta meningkatnya level dari tPA dan defisiensi koagulasi. *isimpulkan bah$a penyebab dari kebocoran plasma yang khas terjadi pada pasien ** dan SS* disebabkan oleh kerja bersama seperti suatu konser dari aktivasi komplemen, induksi kemokin dan kematian sel a(o(totik .(1") *ihipotesiskan bah$a peningkatan sintesis IB'" memegang peran penting dalam terjadinya kebocoran plasma pada pasien ** dan SS*. 9al ini dapat dilihat dalam serum pasien **:*SS berat terjadi peningkatan level IB'", dan dibuktikan secara in itro oleh osch I dkk (22) melalui kultur primer dari monosit manusia yang diinfeksi dengan virus dengue tipe 2, terjadi peningkatan level IB'" dalam supernatan kultur, yang diperkirakan karena terjadi peningkatan aktivasi dari C;' kappa. Penelitian oleh ethell dkk (1") terhadap anak di Vietnam dengan ** dan SS* 10
menyebutkan bah$a pada anak dengan SS* ternyata level IB'! dan soluble intercellular adhesion molecule-# rendah, hal ini merefleksikan adanya kehilangan protein dalam sirkulasi karena kebocoran kapiler dan hanya level dari reseptor C; terlarut (C;%) yang meninggi seiring dengan beratnya penyakit. 9angkuman
Pola penyakit virus dengue bervariasi mulai demam yang tidak spesifik, demam dengue dengan:tanpa perdarahan dan demam berdarah dengue dengan:tanpa syok. 9al ini bertumpu pada interaksi penyebab, penjamu dan lingkungan dan berbagai factor yang berperan, selanjutnya terjadi beberapa kasus menunjukkan manifestasi klinis sebagai tampilan respon imun primer dan sekunder berdasarkan temuan rasio Ig>:Ig5 yang diperoleh dari test serologi. -ejadian syok pada penderita demam berdarah dengue dapat terjadi karena kebocoran plasma dari dalam pembuluh darah keluar ke jaringan ikat disekitarnya sehingga ditemukan manifestasi efusi pleura dan asites. 9al ini dapat dijelaskan dengan teori reaksi antigen antibodi yang dapat mengeluarkan bahan anapilatoksin atau bahan serupa histamin yang berpengaruh terhadap peningkatan permeabilitas dinding vaskuler dan terjadi kebocoran plasma diperkuat dengan dianutnya hipotesa sekunder heterologos anamnestik reaksi. -asus demam berdarah dengue dapat juga menunjukkan manifestasi yang berat hal ini dapat dijelaskan sebagai akibat A*= dan mungkin sebagai akibat keganasan virus dengue yang langsung berpotensi terjadinya apoptosis. Virus dengue yang ganas berpotensi besar menyerang sel retikuloendotelial sistem termasuk organ hati dan sel endotel akibatnya hati meradang membengkak dan faal hati terganggu dan berlanjut dengan kejadian perdarahan yang hebat disertai kesadaran menurun dan menunjukkan manifestasi ensefalopati. Daftar Pustaka
1. Stevanus Ba$uyan, (1!). ** di -otamadya Surabaya. *iajukan pada seminar sehari ** di *%< ;- 7nair Surabaya 2" &ktober. 2. Sumarmo PS, ( 1 ). >asalah demam berdarah dengue di Indonesia. *alam3 Sri %e6eki 99, 9indra IS. *emam berdarah dengue. Caskah lengkap. Pelatihan bagi pelatih dokter spesialis anak ? dokter spesialis penyakit dalam dalam tatalaksana kasus **. alai Penerbit ;akultas -edokteran 7niversitas Indonesia. 9al. 1'12. 0. *ar$is*, ( 1 ). -ega$atan *emam erdarah *engue pada anak. *alam3 Sri %e6eki 99, 9indra IS. *emam berdarah dengue. Caskah lengkap. Pelatihan bagi pelatih dokter spesialis anak ? dokter spesialis penyakit dalam dalam tatalaksana kasus **. alai Penerbit ;akultas -edokteran 7niversitas Indonesia. 9al. 1'12. 4. =mery A=9, ( 1""). Immunogenetics. In 3 =lements of >edical 5enetics.=dited by =mery A=9, >uller %. th ed. edika. !. 5ubler *.#, (1"). he 5lobal pandemic of *engue:*engue 9aemorrhagic ;ever current status and prospects for the future. *engue in Singapore. echnical >onograph Series no32 F9&. . 5ubler *# et al, (14)3 Infect Agents *is. 23 0"0. 14
". 9o$arth ><, >iyajima A, edical Int. 0//3 1'01. 11. So$andoyo =, (1"). *emam erdarah *engue pada &rang *e$asa, 5ejala -linik dan Penatalaksanaannya. >akalah Seminar *emam erdarah *engue di Indonesia. %S.Sumber Faras #akarta. 12. Fang S, 9e %, Patarapotikul, # et al, (1/). Antibody'=nhanced inding of *engue Virus to 9uman Platelets. #.Virology. &ctober 2103 page312/4'12/. 10. -urane I, =nnis = ;rancis, (12). Immunity and immunopathologi in dengue virus infections. Seminars in Imunology., vol.4G121'12. 14. -hana >, <, Pandey V<, >athur A, (1). Increased ediated by A *engue Virus Induced Bimphokine. Immunology >art, !G00 3 44'/0. 1/. -oraka P, Suharti <, Setiati =, >airuhu A, Van 5orp =, 9ack <=, #uffrie >, Sutarjo #, Van *er >eer 5>, 5roen #, &sterhaus A*, ( 21 ). -inetics of dengue virus'specific immunoglobulin classes and subclasses correlate $ith clinical outcome of infection$ % Clin &icrobiol 03 4002'400". 1!. Soegijanto S, ( 20 ). Prospek Pemanfaatan Vaksin *engue untuk menurunkan prevalensi di masyarakat. *ipresentasikan di Peringatan tahun Pendidikan *okter di ;- 7nair.Surabaya. 1. Avirutnan P, >alasit P, Seliger , hakdi S, 9usmann >, ( 1" ). *engue virus infection of human endothelial cells leads to chemokin production, complemen activation, and apoptosis$ % 'mmunol 1!13 !00"'!04!. 1". -lein #, ( 1"! ). he population. In 3 Catural 9istory of the >9<. =dited by Allan >c 5regor. >P Press 3 !'!/".
1/
