CIPAM GUÍA DE BUENAS PRACTICAS DE FABRICACIÓN: PROCESOS DE LIMPIEZA Y SU VALIDACIÓN EN ÁREAS DE FABRICACIÓN Primera edición Monografía técnica No. COMISION INTERINSTITUCIONAL DE BUENAS PRACTICAS DE FABRICACIÓN MÉXICO, DISTRITO FEDERAL 1999
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CIPAM CIPAM Agradece el patrocinio de:
NOMBRE DEL PATROCINADOR Y/O LOGOTIPO
A través de: Personas involucradas
Por haber hecho posible la realización de este trabajo
CONSEJO DIRECTIVO 1998-1999 M. en C. Gabriel Guzmán Presidente de la AFM (1999-2000) Doctor Jorge Medina Presidente de la ANCF (1998-2000) Q.F.Fernando Poot López Presidente de PQF (1999-2000) Q.F.B Amparo Charvel Gaos Presidente del CNQFB (1998-1999) Lic. Guillermo Shieffer Presidente de CANIFARMA (1998-1999)
Biol. Felipe Cuevas Pérez Presidente de CIPAM Q.F.B.Rosa María Gómez Vicepresidente de CIPAM Q.F.B.Dalia Toledo Secretaria de CIPAM Q.F.B. Catalina Díaz Tesorera de CIPAM
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RECONOCIMIENTO CIPAM CONSEJO TÉCNICO 1998-1999 AFM
ANCF
CNQFB
PQF
CANIFARMA
Q.F.B. Deyanira Chiñas Q.F.B. Ma.Teresa Villalobos Luévanos Q.F.B. Jose Luis García Q.F.B. Esteban Quintanar García Q.F.B. Miguel Salcedo Q.F.B. Hector Jara Farjeat Q.F.B. Humberto Aguirre Q.F.B. Antonio Macías Fernández Q.F.B. José Manuel Cárdenas Q.F.B. Dalia Toledo Q.F.B. Juan Silva Triste Q.F.B. Tomás Castro Hernandez Q.F.B. Velia López Ortiz Q.F.B. Enrique Vargas Pérez Q.F.B. Elizabeth Martínez Flores Q.F.B. Martín Pacheco León Q.F.B. José Luis Ruiz Granados Q.F.B. Christel Brueggemann Q.F.B. Martha Elena Hirata Polanco Q.F.B. Esther Zarate Villa Q.F.B. Fernando Díaz I.Q. María Bages Martínez I.Q. Luis Torres Septién
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La Comisión Interinstitucional de Buenas Practicas de Fabricación agradece la dedicación y esfuerzo del grupo de trabajo que elaboro la presente guía, ya que de manera profesional y desinteresada han compartido su experiencia, tiempo y conocimiento con el medio profesional del cual ellos forman parte:
GRUPO DE TRABAJO Responsable: Q.F.B.Dalia Toledo Con la colaboración de: Q.F.B. Martha Elena Hirata Polanco Q.F.B. Elizabeth Martínez Flores Q.F.B. Juan Silva Triste Q.F.B. Pilar Ronzón Rojas B. Felipe Cuevas Pérez Q.F.B. Paola Victoria Arias Revisión Editorial de: Q.F.B. Humberto Aguirre A.
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TABLA DE CONTENIDO INTRODUCCIÓN. CAPÍTULO I EL PROCESO DE LIMPIEZA, ANÁLISIS DE SUS ELEMENTOS. 1. DEFINICIÓN DE LIMIPEZA. 1.1.PROCEDIMIENTO NORMALIZADO DE LIMPIEZA. 1.2. REGISTROS Y ETIQUETAS. 1.2.1. Registros (bitácoras). A) Equipo. B) Áreas. 1.2.2. Etiquetas. 1.3. MATERIALES Y AGENTES DE LIMPIEZA. 1.3.1 Materiales más comúnmente usados. A) Materiales para ejecutar la limpieza de áreas y equipo. B) Materiales utilizados por el personal para la limpieza. 1.3.2 Agentes de limpieza. A) Clasificación por su estructura química. B) Clasificación por su uso comercial. 1.4. EQUIPO Y ACCESORIOS. 4 1.4.1. Equipo clasificación. 1.4.2. Accesorios. 1.5. INSTALACIONES. 1.5.1 Área de lavado. 1.5.2. Área de fabricación. 1.6. PERSONAL. 3.1. Perfil del personal. 3.2. Descripción de puesto. 3.3. Inducción a la empresa. 3.4. Capacitación continua. 3.5. Entrenamiento continuo. 3.6. Evaluación continua. 3.7. Calificación continua.
CAPÍTULO II PROCESO DE 6 LIMPIEZA.
2. GENERALIDADES. 2.1. GRADO DE LIMPIEZA. 2.1.1. Mínima o menor. 2.1 2. Normal o mayor. 2.1.3. Exhaustiva. 2.2. FORMAS DE REALIZACIÓN. 2.2.1. Proceso de Limpieza manual. 2.2.2. Proceso de Limpieza semiautomático. 2.2.3. Proceso de Limpieza automático.
CAPÍTULO III APLICACIÓN DEL PROCESO DE LIMPIEZA. 3.1. EQUIPOS DE FABRICACIÓN. 3.1.1. Características. 3.1.2. Limpieza. 3.2. INSTALACIONES Y ÁREAS DE FABRICACIÓN 3.3. SISTEMAS CRÍTICOS. 3.3.1. Validación del proceso de limpieza de los sistemas críticos. 3.3.2. Importancia de los sistemas críticos en la validación de limpieza de los diferentes procesos. 3.4. UNIFORMES. 3.4.1. Aseo personal y limpieza de uniformes. 3.4.2. Áreas de alto riesgo. 3.4.3. Monitoreo. 3.4.4. Muestreo. 3.4.5. Métodos de análisis.
CAPÍTULO IV EVALUACIÓN DE LIMPIEZA. 4.1. SISTEMA DE EVALUACIÓN. 4.2. TIPOS DE MUESTREO. 4.2.1. Muestreo con hisopo o por arrastre de superficie. 4.2.2. Muestreo por enjuague. 7
4.2.3. Preparación de placebos. 4.3. MÉTODOS ANALÍTICOS. 4.4. ESTABLECIMIENTO DEL LÍMITE DE ACEPTACIÓN. 4.4.1. Consideraciones para el establecimiento del limite de aceptación. 4.4.2. Determinación del limite de aceptación. 4.4.3. Criterios para muestreo con hisopo por raspado en superficie. 4.4.4. Criterios para muestreo por enjuague. 4.4.5. Muestreo con hisopo por raspado de superficie. 4.4.6. Muestreo por enjuague. 4.4.7. Criterio visual.
CAPÍTULO V VALIDACIÓN. 5.1. PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN. 5.5.1. Introducción. 5.1.2. Responsabilidades. 5.1.3. Descripción de las instalaciones. 5.1.4. Descripción de los servicios. 5.1.5. Requisitos del programa de validación. 5.1.6. Sistemas a ser validados. 5.1.7. Criterios de aceptación. 5.1.8. Programas de apoyo. 5.1.9. Itinerario y recursos humanos. 5.1.10. Anexos. 5.2. VALIDACIÓN DE MÉTODOS ANALÍTICOS. 5.3 VALIDACIÓN DEL PROCESO DE LIMPIEZA. 5.3.1. Protocolo. 5.3.2. Participantes.
CAPÍTULO VI 8 CAMBIOS. CONTROL DE 6.1. IMPORTANCIA. 6.2. MOTIVOS.
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6.3 RESONSABILIDAD. 6.4. FORMATO. 6.5. COMITÉ. 6.6. RESGUARDO DE INFORMACIÓN.
GLOSARIO. BIBLIOGRAFÍA.
INTRODUCCIÓN La Industria Farmacéutica para mantenerse a la vanguardia requiere establecer sistemas y métodos de limpieza, lo que implica que los operarios deben estar capacitados y seguir lineamientos bajo procedimientos, como es sabido esta actividad se asigna al operario en sus primeros días de trabajo en la industria, sin embargo conforme los tiempos cambian y las normatividades lo exigen se requiere de Procedimientos Normalizados de Operación, (PNO's) (22) durante el proceso de limpieza por tal motivo el fabricante tiene que garantizar ahora que la calidad del producto va mucho más allá de la calidad y grado de pureza de la sustancia declarada como contenido en el producto. El Proceso de Limpieza tiene el objetivo de remover ó disminuir residuos de activo, excipientes, mezcla de ambos, detergentes o alguna otra sustancia que pueda crear un producto adulterado. Entendiéndose por producto adulterado lo que marca el Reglamento de la Ley General de Salud Art. 33." Se considera adulterado un producto cuando (24): I. Su naturaleza o composición no corresponda a aquellas con que se etiquete, anuncie, expenda, suministre o cuando no corresponda a las especificaciones de su autorización, o 9 II. Haya sido objeto de tratamiento que disimule su alteración o encubra defectos en su proceso o en la calidad sanitaria de las materias primas utilizadas. Un producto puede ser adulterado con polvos, residuos del lote anterior, contaminación cruzada o simplemente con el equipo sucio, también si no se fabrica en conformidad con las Buenas Prácticas de Fabricación (BPF) (22). En está Guía "Procesos de limpieza y su validación en áreas de fabricación" que CIPAM emite se encontrarán los principales puntos que deben incluir en el Proceso como son: 10 Elementos de Limpieza. Materiales más usados y su función.
Características del personal. Descripción de cómo realizar la limpieza. Su evaluación y el establecimiento de criterios y límites de aceptación entre otros. Aquí se indica el que hacer dejando en libertad el cómo hacerlo.
CAPÍTULO I EL PROCESO DE LIMPIEZA, ANÁLISIS DE SUS ELEMENTOS. El proceso de limpieza y su validación es una importante actividad muchas veces delegada y olvidada en la Industria Farmacéutica. Mantener y alcanzar la calidad de los productos requiere de un programa de limpieza formal y consistente. Así mismo cada compañía debe adoptar las estrategias que más le convengan de acuerdo a sus necesidades individuales, donde evalúa y establece para cada proceso, un límite de aceptación de residuos químicos, detergentes y principios activos. Además debe cuidar que todo aspecto o detalle este basado en principios científicos y específicos siguiendo las Buenas Practicas de Fabricación y políticas internas de la compañía referente a procesos de limpieza.
1. DEFINICIÓN DE LIMPIEZA. Se define como el grado de aceptación de sustancias, partículas y microorganismos no deseables cuyo efecto sea adverso al producto o proceso. Hacer referencia a la definición de BPF y el concepto de contaminación y como la “limpieza” es el primer frente de cuidado 1.1. PROCEDIMIENTO NORMALIZADO DE LIMPIEZA. Es un documento escrito que describe en forma clara y secuencial de cada uno de los pasos a seguir para llevar a cabo de manera reproducible las operaciones del proceso de limpieza así como las responsabilidades de cada persona11 involucrada. (5, 10, 22) Debe contener como mínimo los siguientes requisitos: título, objetivo, alcance, definiciones, responsabilidades, desarrollo del proceso, bibliografía y anexos (cuando apliquen) así como la hoja de capacitación sobre dicho PNO. 1.1.1. De manera más detallada debe especificarse: a) Nombre del equipo ó área 9 12
b) Diagramas y/o planos del equipo (indicar el desarmado cuando este aplique) ó área c) Identificación y localización de equipo ó área 1.1.2. Descripción detallada de los métodos de limpieza: a) Especificar los agentes de limpieza b) Condiciones de preparación y uso c) Materiales y utensilios 1.1.3. Precauciones: a) En el manejo de sustancias b) En el manejo de equipo 1.1.4. Frecuencia de ejecución: a) Serial: Lotes del mismo producto b) No-serial: Lotes de diferentes productos o diferente concentración 1.1.5 Designación de responsables: a) Personal previamente capacitado, para la limpieza mantenimiento del equipo área ó sistema 1.2. REGISTROS Y ETIQUETAS 1.2.1 Registros (bitácoras). Para los registros se deben establecer bitácoras (equipo, áreas) las cuales contemplan datos rastreables que incluyan como mínimo la siguiente información: A) Equipo: a) b) c) d) e) f) B) Áreas:
Código del equipo. Nombre del equipo. Fecha, hora. Producto fabricado y lote. Producto y lote fabricado anteriormente. Operario. 13
a) b) c) d)
Codificación (identificación). Fecha, hora. Producto fabricado /lote. Operario (operador).
1.2.2. Etiquetas. Las etiquetas de los equipos deben ser claras, inequívocas, las cuales se clasifican en: a) b)
Etiqueta "Equipo Limpio" y Etiqueta "Equipo Sucio".
Deben contener los siguientes datos: a) b) c) d) e) f)
Nombre del equipo / código/ área donde se localiza el equipo. Producto fabricado. Lote. Fecha. Vigencia de Limpieza. Dictamen del Departamento de Calidad.
1.3. MATERIALES Y AGENTES DE LIMPIEZA 1.3.1 Materiales más comúnmente empleados. Se dividen en: A) Materiales para ejecutar la limpieza de áreas y equipo: ( 4) a) Lienzos (que no desprendan partículas). b) Jalador con mango de aluminio, acero y /o plástico y en caso necesario telescópicos (no de madera). c) Recipientes de acero inoxidable. d) Atomizadores. e) Esponjas. f) Escobillones. 14 B) Materiales utilizados por el personal para la limpieza: a) Guantes de hule. b) Batas. c) Mascarillas. d) Mandiles.
e) f) g) h)
Lentes de protección. Uniforme para proceso de limpieza. Botas. Casco en caso que aplique.
1.3.2 Agentes de limpieza. La adherencia de residuos a la superficie de equipo de fabricación y de áreas es un fenómeno físico que no puede evitarse. Para remover o disminuir estos residuos se emplean agentes de limpieza, los cuales en la Industria Farmacéutica contienen solo sustancias con valores Dosis Letal (DL)50 no críticos. (4) TENEMOS QUE DARLE MAYOR SOPORTE Y ESTABLECERLO COMO UN REQUERIMIENTO Es importante conocer tanto el proceso de fabricación, como la fórmula cuali-cuantitativa del producto que se fabrica para elegir de manera adecuada los agentes de limpieza que requiera dicho proceso. Lo anterior lleva a establecer el método de limpieza, método de muestreo y la metodología analítica para la determinación de los residuos: AMPLIAR EL PUNTO DE CÓMO SE DESARROLLAN E IMPLEMENTAN METODOS DE LIMPIEZA a) Existen varios mecanismos para remover los residuos de fabricación y/o limpieza de equipos, áreas, sistemas, etc., incluyendo la acción mecánica, disolución, detergencia y reacción química. Las acciones mecánicas se refieren a cualquiera de las variedades de procesos no químicos incluyendo: cepillados, barridos y el arrastre de partículas con vapor de agua. También incluye el uso de hielo seco para remoción química. ¿QUE TAN COMÚN ES ESTO ¿ b) La disolución emplea solventes orgánicos o agua para disolver los residuos, esta puede mejorar su actividad por medio del uso de aditivos específicos. La clave de la detergencia es el uso de surfactantes, usualmente en15 sistemas acuosos. Las acciones primarias de la detergencia son: absorción del agua, emulsificación y dispersión.
c) Otro mecanismo para la limpieza involucra las reacciones químicas en el cual la naturaleza química básica del residuo se cambia, usualmente por rompimiento de las moléculas grandes en pequeñas que pueden ser más fácilmente removidas por la acción del detergente. (15) PARECE TÉRMINO QUÍMICO Aunque cada uno de estos son mecanismos separados, durante el proceso de limpieza pueden ser combinados. Existe una gama amplia de agentes de limpieza, los cuales de acuerdo a su estructura química o a su uso comercial. INDICACIÓN COMERCIAL A) Clasificación por su estructura química: (28) a) Constructores: Polifosfatos, fosfonatos, gluconatos, citratos, Etilendiaminotetracético (EDTA), Nitrilotriacetato (NTA). b) Surfactantes: Compuestos Cuaternario de amonio. c) Agentes complejantes: Nitrilotriacetato, ó Etilendiaminotetracético. d) Agentes secuestrantes: Fosfonatos, polifosfonatos. e) Desespumantes: Etoxilados de óxido de propileno. f) Agentes oxidantes: Donadores de oxígeno e hipocloritos. g) Inhibidores de corrosión: Silicatos, carbohidratos modificados y fosfonatos. h) Agua purificada (caliente, fría). i) Agua para inyección (caliente, fría). ES LA ENVASADA j) Soluciones ácidas diluidas, ejemplos: Solución de Acido Clorhídrico, Solución de Acido Sulfúrico. k) Soluciones alcalinas, ejemplos: Solución de Hidróxido de sodio. l) Solventes, ejemplos: etanol, propanol. B) Clasificación por su uso comercial. Es importante que los agentes de limpieza sean compatibles, para evitar la interferencia entre ellos, así mismo considerar su estado físico (sólido, liquido) y forma de uso ( contacto directo o diluido). Se debe tener claro 16 que se quiere limpiar y Así mismo que tipo de agente es el más adecuado. De acuerdo a su uso se pueden clasificar en: de
a) Agentes alcalinos: eliminan grasas y materia prima, baja espuma, para superficies brillantes, biodegradable, generalmente es constituido de alcalinos secuestrantes, son humectantes, dispersantes y emulsificantes. b) Agentes alcalinos clorados: eliminan grasa y materia prima, trabajan bien incluso a bajas temperaturas, producen baja espuma, con cloro, solubilizan proteínas y azucares, son alcalinos con poder humectante, secuestrante y dispersante. c) Agentes ácidos: para superficies brillantes, producen baja espuma, algunos son tensoactivos, biodegradable, detergentes concentrados a base de ácido fosfórico, funcionan como aditivos humectantes e inhibidores de corrosión. 1.4. EQUIPO Y ACCESORIOS 1.4.1 Clasificación por equipo. Se consideran equipos: a) Portátiles (automáticos, semiautomáticos). b) En sitio (lavadoras, ultrasonido, aspersores). 1.4.2 Accesorios (características). Debe considerarse contar con: a) Contenedores que sean de acero inoxidable, con soldaduras compatibles y que tengan acabados sanitarios. b) Bombas tipo sanitarias 100% drenables, compatibles con el producto a usar. c) Bombas de acero inoxidable peristálticas, de membrana, con empaques no degradables. 17 d) Rociadores o nebulizadores. 1.5. INSTALACIONES 1.5.1 Área de lavado. Estas áreas deben contar con drenajes independientes de los drenajes sanitarios y pluviales, se consideran drenajes químicos, los cuales deben estar provistos de coladeras tipo sanitarias, las superficies deben ser impermeables en techo, paredes y piso con
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acabado sanitario, fácil de limpiar y resistentes a los agentes de limpieza.
actividades de limpieza, mientras se les capacitaba en labores de producción o acondicionamiento.
Además dependiendo del tipo de proceso se debe contar con servicios como : vapor, agua purificada, agua para inyección caliente o fría, aire comprimido, extracción de aire, etc. ES IMPORTANTE INDICAR QUE DEBEN SER DE PROCESO O LIMPIOS, HAY QUE DECIR AGUA PARA PRODUCCIÓN DE INYECTABLES
En la actualidad se ha reconocido la importancia de contar con un grupo de operarios calificados, que sean capaces no solo de llevar a cabo los procedimientos correctamente, sino también de comprender los principios y objetivos de lo que implica la limpieza. Para contar con el personal calificado es conveniente cumplir con ciertos puntos que tengan como objetivo que el personal responsable que ejecuta las actividades de limpieza conozca, comprenda y ejecute correctamente los procedimientos y se obtenga, consistentemente, el grado de limpieza establecido:
A). Área de Fabricación. Con el fin de realizar las operaciones de limpieza de acuerdo a los procedimientos y especificaciones, las Areas de Fabricación deben cumplir con: a) Las dimensiones deben ser adecuadas considerando el tamaño del equipo, se deben identificar rutas potenciales de contaminación, y/o tipo de servicio para lo cual fueron diseñados para así poder efectuar los procesos de Fabricación correspondientes. b) Diseño y construcción: El material de construcción debe considerar: que sea material resistente, impermeable, duro, fácil y accesible de limpiar. c) Todas las instalaciones de ventilación, iluminación, aire, extracciones, etc., se deben conservar de acuerdo a sus características de diseño en base a un programa de mantenimiento preventivo. En general las áreas de fabricación deben tener espacio suficiente y funcional a fin de facilitar el flujo de materiales, también deben ser seguras y con acceso restringido. 1.6 PERSONAL Durante mucho tiempo el personal encargado de llevar a cabo las tareas de limpieza de los cuartos de maquinaria y de producción pertenecían al nivel más bajo de la organización y se consideraba que requerían una capacitación y entrenamiento mínimos. Algunas veces el primer día de trabajo de estas personas era dedicado a
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1.6.1. Perfil del Personal. ELIMINAR El perfil del personal corresponde a la enumeración y explicación de las características de las personas que deberán cumplir con las tareas. Se debe incluir la escolaridad, habilidades necesarias, aptitudes, tipo y grado de capacitación y entrenamiento. 1.6.2. Descripción del Puesto. Este documento contiene la explicación escrita de las tareas que debe realizar el personal, debe presentar la lista de procedimientos que corresponden a las instrucciones que debe seguir. 1.6.3. Inducción a la Empresa. La Inducción a la Empresa consiste en un programa formal donde se muestran al personal los conceptos y prácticas fundamentales de la Industria Farmacéutica así como la organización de la empresa, sus políticas y procedimientos. 1.6.4. Capacitación continua. 17serie de cursos teóricos sobre la Esta actividad consiste en una información específica que el personal debe comprender para poder hacer correctamente su trabajo en el futuro. Debe fundamentarse en los procedimientos oficiales y debe ser impartido por instructores con la experiencia, conocimientos y capacidad de enseñanza adecuados. 1.6.5. Entrenamiento continuo.
Este punto consiste en una serie de actividades prácticas, donde se desarrollan las habilidades y destreza del personal, principalmente en las tareas incluidas en los Procedimientos Normalizados de Operación. Estas prácticas deben ser organizadas, incluyendo demostraciones realizadas por personas expertas y con la capacidad de enseñanza adecuada, así como ejercicios reales con las personas en entrenamiento. 1.6.6. Evaluación continua. Este es un punto fundamental para documentar qué personal está calificado. Consiste básicamente en tres niveles o tipos de comprobación de conocimientos, comprensión y desempeño. a) El primero puede considerarse como un examen estricto, donde se hacen una serie de preguntas que tienen que ser contestadas por las personas en evaluación. Los exámenes de opción múltiple pueden ser prácticos, ya que permite respuestas simples, directas, uniformes, las cuales pueden ser interpretadas con tratamientos estadísticos, generando conclusiones objetivas, claras y que pueden ser usadas para tomar acciones de refuerzo para aumentar el grado de complejidad gradualmente. Con este tipo de evaluaciones se mide qué tanto los participantes “saben” o conocen sobre los Procedimientos Normalizados de Operación y Lineamientos. 20 b) El segundo tipo de evaluación es una pequeña entrevista, donde el supervisor o la persona designada como evaluador, hacen preguntas con el fin de comprobar que las personas comprenden por qué se llevan a cabo los procedimientos en las formas establecidas y qué pasa si se presentan desviaciones. Las personas en evaluación deben explicar, con sus propias palabras las respuestas, es decir, no se pretende que repitan “de memoria” los Procedimientos Normalizados de Operación u otros conceptos relacionados. c) El tercer tipo de evaluación tiene como propósito comprobar que el personal sigue y ejecuta adecuadamente las indicaciones de los Procedimientos Normalizados de Operación, para ello se deben llevar a cabo auditorías de
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cumplimiento de procedimientos de manera individual con cada operario. 1.6.7. Calificación continua. REQUIERE ACTUALIZACIÓN En los tres tipos de evaluación deben generarse las evidencias documentadas que demuestran que las personas han pasado por el proceso completo de capacitación y entrenamiento, saben, comprenden y realizan el trabajo y sus procedimientos correctamente. El término “correctamente” debe tener un significado numérico en el sistema de evaluación, y estrictamente hablando, sólo puede considerarse calificada una persona que obtenga en sus evaluaciones valores del 100%, solo así se puede tener un alto grado se aseguramiento de que el grado de limpieza especificado puede alcanzarse consistentemente. Resulta muy conveniente construir tablas que resuman la información generada en la calificación del personal responsable de estas actividades. Esta información debe estar disponible tanto en el departamento de personal como en las áreas donde prestan sus servicios. La calificación del personal constituye un proceso dinámico y continuo, 21 por lo que debe estar organizado bajo un programa formal, autorizado por el nivel gerencial de la planta. ALINEAR AL PROGRAMA GENERAL DE CALIFICACIÓN DEL PERSONAL EN LA EMPRESA
CAPÍTULO II PROCESO DE LIMPIEZA 1.
GENERALIDADES
El Proceso de limpieza aplica a todo equipo de fabricación, accesorios y áreas que tienen contacto directo con el producto o sus componentes. Cada empresa basada en sus políticas internas debe analizar y definir la forma de efectuarlo de manera eficiente, para lo cual se debe considerar: (5, 20, 21)
2.1.2. Normal o mayor. Se entiende cuando se procesan productos diferentes. Cuando se concluya la fabricación de un lote y se requiera trabajar otro lote de diferente producto . Se recomienda después de un mantenimiento correctivo o preventivo a equipos y después de haber realizado máximo 5 o el número de limpiezas menores de forma consecutiva, basado en estudios, que la empresa determine de acuerdo al tipo de producto o proceso. 2.1.3. Exhaustiva. Se entiende cuando proceda una limpieza especial como después de una remodelación ó mantenimiento programado ó correctivo.
a) Diseño del Equipo: Desarmado, Forma de Limpieza y/o proceso específico. b) Procesos Asépticos y No Asépticos. c) Las diferentes áreas de fabricación: Líquidos, Sólidos, Semisólidos, Inyectables, etc.
2.2. FORMA DE REALIZACIÓN
También cada Empresa debe conocer perfectamente con que tipo de excipientes y activos esta trabajando; el área de surtido debe tener su propio procedimiento general de limpieza, y en aquellos casos en que los Laboratorios manejen productos como Psicotrópicos, Hormonales, Antibióticos, Oncológicos, Biológicos, Penicilínicos, etc., debe tener procedimientos de limpieza según sus necesidades. Es recomendable que los procesos de limpieza se desarrollen paralelamente durante el desarrollo del producto (Escala piloto).(6)
2.2.1. Proceso Limpieza manual. Este tipo de procesos depende en alto grado del operador, por esto es de vital importancia que se cuente con la capacitación y calificación correspondiente para llevar a cabo dichos procesos.
2.1 GRADO DE LIMPIEZA El término grado de limpieza se aplica en base a la siguiente clasificación: DARLE UNA MEJOR DEFINICIÓN 2.1.1. Mínima o menor. Se entiende cuando se procesa de manera secuencial lotes del mismo producto, a la misma22o diferente concentración, siempre y cuando los lotes realizados hayan sido fabricados de menor a mayor concentración. 23
En la Industria Farmacéutica se utilizan prácticas diversas para el proceso de limpieza de área de producción, sistemas, etc. (3, 18) Los métodos comúnmente empleados pueden dividirse en:
Todavía es el método de limpieza más utilizado en la industria farmacéutica. En cualquier tipo de proceso es de gran interés encontrar métodos para reducir todas o la mayoría de las fuentes de la variación. Si solo se dispone de un operador para realizar la limpieza entonces el diseño de la validación de limpieza debe incorporar la variabilidad de un mismo operador, teniendo que limpiar la misma pieza de equipo en múltiples corridas. Cuando se dispone de más de un operador, debe tratar de incorporarse ambos tipos de variabilidad dentro del diseño. Debido a la dificultad de la limpieza ó a condiciones de seguridad, la limpieza de algunas piezas de equipo 24 puede requerir más de un operador. En tales casos, cada pieza de equipo debe limpiarse mediante diferentes combinaciones de operadores seleccionados al azar.
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Los procedimientos de limpieza manuales generalmente incluyen las siguientes etapas para su realización: a) Desarmado del equipo (Si es necesario). Muchos equipos o instalaciones requieren de ser desarmados para facilitar su limpieza. b) Pre-lavado - Inspección. Esta es una de las etapas más importantes y es usualmente la que más depende del operador. El propósito de este es remover los materiales residuales de gran tamaño. EXPLICAR LA INSPECCIÓN c) Lavado. En esta etapa incluye el lavado de cada pieza en particular y para ello se requiere de agentes químicos los cuales deben estar bien definidos su concentración. En este paso generalmente los residuos materiales se eliminan por disolución. La temperatura del agua o del agua - detergente puede ser importante. INDICAR LA DIFERENCIA ENTRE PRELAVADO Y ENJUAGUE INICIAL d) Enjuague inicial. En este paso generalmente se disuelve la mayoría de los residuos materiales. Para el enjuague inicial es preferible el uso de agua purificada, agua destilada o agua para inyección, sin embargo el uso de agua potable es válido siempre y cuando se demuestre que esta es suficiente para obtener buenos resultados. Si la temperatura del agua es importante, debe especificarse claramente esta situación e) Enjuague final. El enjuague final es usado para reducir los residuos a su nivel final sin introducir ningún contaminante potencial, por esta razón el enjuague final debe realizarse usando agua de alta calidad (agua purificada o agua para inyección). REMUEVE LOS RESIDUOS DE DETERGENRES Y AGENTES DE LIMPIEZA f) Rearmado (Sí es necesario). Las instrucciones y orden del rearmado deben incluirse en el procedimiento normalizado de limpieza.
2.2.2. Proceso de limpieza semiautomático. Este tipo de procesos se encuentran automatizados parcialmente y requieren de la intervención de un operador. Se incluyen los sistemas portátiles de Limpieza En Sitio (LES) y de tipo gabinete. Entre los sistemas portátiles tenemos lavadoras utilizadas para la limpieza de los uniformes, tanques con bombas y los de tipo gabinete con máquinas estacionarias. Si es necesario el uso de detergentes estos pueden ser adicionados por el operador al tiempo de uso en un tanque separado. (2) 2.2.3. Proceso de limpieza automático. INDICAR QUE ES LES ( LIMPIEZA EN SITIO) Estos procedimientos ofrecen la ventaja de ser reproducibles y reducen la dependencia del operador, sin embargo, reduce también su habilidad para interceder durante el procedimiento para inspección en varias etapas y repetir algún paso si es necesario. Los equipos automáticos más comunes son sistemas LES diseñados para llevar a cabo procedimientos muy extensos o para limpiar piezas estacionarias de equipos. Estos sistemas requieren de los siguientes puntos: a) Calificación del sistema de control. Debe verificarse la eficacia y reproducibilidad del sistema. b) Consideraciones de muestreo. Los sistemas LES son sistemas cerrados por lo que no pueden ser observados y muestreados sin interrumpir el programa y detener la secuencia de eventos. c) Suministro de materiales. Los sistemas completamente automatizados tienen tanques, bombas, tubería, etc. por separado, que requieren el 26 suministro de agua, agentes de limpieza, ácidos o bases, etc. para su dispensamiento. (18)
SE REQUIEREN EJEMPLOS MAS CONCRETOS E ILUSTRAR MAS LA GUÍA
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CAPÍTULO III APLICACIÓN DE LOS PROCESOS DE LIMPIEZA Se deben desarrollar diferentes estrategias de acuerdo al tipo de productos que fabrica cada compañía así como a los diferentes equipos y áreas. Solo aquellas compañías que tienen procesos de limpieza bien implementados y aplicados pueden dar confianza sobre la calidad de sus productos. 3.1. EQUIPO DE FABRICACIÓN. El equipo de fabricación, incluyendo su limpieza y mantenimiento, debe estar diseñado y ser del tamaño correspondiente a los procesos de fabricación de cada laboratorio farmacéutico, estar localizado de manera tal que se facilite su operación, limpieza y mantenimiento. 3.1.1. Características. Deben estar construidos de tal forma el montaje y desmontaje de sus partes que sea sencillo y práctico, que las superficies en contacto con los componentes de la fórmula, material de proceso o los productos, no reaccionen alterando la seguridad, identidad, potencia, calidad o pureza del producto. Se debe verificar la limpieza de acuerdo a procedimientos específicos. Los filtros, empaques, mangueras, de tal forma que su composición no liberen fibras u otros cuerpos extraños.
c) Materiales no apropiados (cintas adhesivas, ligas, alambres, hule, corchos, etc.). 3.2 INSTALACIONES Y ÁREAS DE PRODUCCIÓN DARLE UN CAMBIO Y COMPLEMETO Las instalaciones del Área en cuanto a la limpieza deben tener las siguientes recomendaciones: (4) a) Area de limpieza relacionada con el flujo de personal. b) Línea de limpieza de equipo (producto en línea) c) Validación de limpieza (comprobación de ausencia de posible contaminación cruzada). d) Areas de fabricación que sean específicas y que tengan acceso lógico (línea de producto). e) Instalaciones, diseño de presión diferencial de aire. f) Se recomienda que la limpieza tanto en instalaciones como áreas se realice en forma progresiva y ordenada; de las áreas lo más limpias a menos limpias. Realizar la operación, en trazos paralelos con pequeño ángulo de inclinación que evite la recontaminación de áreas limpias. El paño para limpiar debe estar doblado para producir una presión más uniforme de mano y dedos. Así mismo el paño tendrá la superficie suficiente para asegurar que toda el área sea limpiada y cambiar la superficie del paño limpiador al inicio de cada trazo o línea. g) El personal de limpieza debe usar uniformes con las mismas características que emplea el personal en las áreas de fabricación, adicionalmente con botas y trajes que cubran todo el cuerpo (poliéster tejido), máscaras, capuchas y guantes.
3.1.2. Limpieza. El equipo y los utensilios deben limpiarse y mantenerse en ese estado a intervalos apropiados para prevenir mal funcionamiento o contaminación que puede alterar la calidad del producto.
DEFINIR UNIFORMES ESPECIALES
Debe evitarse en el diseño del equipo:
3.3 SISTEMAS CRÍTICOS
a) Puntos muertos (válvulas de descarga, esquinas de los recipientes). b) Válvulas no sanitarias (válvulas de bola). 28
Al hablar de sistemas críticos29involucrados en la fabricación tenemos: sistema de aire ambiental, aire comprimido, agua, vapor y gases inertes los cuales están involucrados en los procesos de limpieza.
3.3.1 Validación del proceso de limpieza de los sistemas críticos. Llevar a cabo la validación del proceso de limpieza de cada uno de los sistemas críticos requiere de la elaboración de una guía en particular y dado que no es objetivo de la presente guía solo se describen las consideraciones generales de dichas evaluaciones:
Tabla 1. (Continuación) Sistemas críticos en el proceso de limpieza
30PARAMETROS DE LIMPIEZA QUE
SISTEMAS CRITICOS
Tabla 1. - Sistemas críticos en el proceso de limpieza COMPLEMENTAR DAR OTRO ENFOQUE SISTEMAS CRITICOS
POTABLE
PURIFICADA AGUA
INYECTABLE
AIRE COMPRIMIDO DE PROCESO
CONTAMINANTES QUE DEBERAN SER ELIMINADOS Detergentes Agentes de limpieza Sanitizantes Sólidos en suspensión Contaminación microbiana Ver monografía farmacopeica Agentes de limpieza Sanitizantes empleados para la limpieza del sistema Acidos y Bases Contaminación microbiana Agentes de limpieza Sanitizantes Acidos y Bases Endotoxinas Sanitizantes y agentes de limpieza para la tubería Aceites Partículas Contaminación microbiana
PARAMETROS DE LIMPIEZA QUE SE RECOMIENDAN SER EVALUADOS pH Conductividad Sólidos totales Substancias oxidables Coliformes Cuenta total pH Conductividad Sólidos totales Substancias oxidables Cuenta total
VAPOR TIPO DE MUESTREO
INDUSTRIAL SIN ESTAR EN CONTACTO CON EL PRODUCTO NO APLICA LIMPIO
Exámen visual Hisopo Enjuague final AIRE
Partículas Contaminación microbiana 29 Principios activos y/o excipientes
INYECCION Y EXTRACCION PONER EJEMPLOS
Partículas Pureza Contaminación micriobiana Humedad
GASES Hisopo Enjuague final
PH Conductividad Sólidos totales Substancias oxidables Detección de pirógenos Humedad Aceites Partículas Contaminación microbiana
Muestreo ambiental o en línea Toma de muestra burbujeada en un medio
CONTAMINANTES QUE DEBERAN SER ELIMINADOS Detergentes Sanitizantes Desincrustantes Sólidos en suspensión Contaminación microbiana Sanitizantes Acidos y Bases Endotoxinas
SE RECOMIENDA SER EVALUADOS pH Conductividad Sólidos totales Substancias oxidables Cuenta total PH Conductividad Sólidos totales Substancias oxidables Detección de Pirógenos Conteo de partículas Monitoreo ambiental Monitoreo de superficies Activos y/o excipientes Pureza Cuenta microbiana Humedad
TIPO DE MUESTREO
Muestreo de Condensados Muestra burbujeada en un medio
Muestreo de volumen de aire predeterminado Exposición de placas Muestreo centrífugo Hisopo Muestra burbujeada en medios Muestreo en frasco vial
3.3.2.Importancia de los sistemas críticos en la validación de la limpieza de los diferentes procesos. Los puntos a considerar para el empleo de cada uno de los sistemas críticos en la validación son los siguientes: Tabla 2. - Principales usos de los sistemas críticos COMPLEMENTAR DAR OTRO ENFOQUE SISTEMA CRITICO VAPOR AIRE COMPRIMIDO AGUA AIRE (ACONDICIONADO FILTRADO)
USOS - Vapor limpio para algún paso del lavado seguido por un enjuague de agua purificada y para enjuague final/etapas de esterilización - Secado rápido después de la limpieza, - Presurizar y/o despresurizar - Agua purificada para arrastre o enjuague - Agua para inyección para enjuague final - Aire acondicionado y filtrado correspondiente al tipo de clase de área y/o características de flujo, al tipo de proceso y producto.
3.4. UNIFORMES
31
El uniforme representa una barrera contra la contaminación y actúa en 2 sentidos. Evita la contaminación del equipo originada por el cuerpo del personal, así como evita la contaminación del personal con los residuos de productos de materia prima de los equipos ó áreas. 3.4.1. Aseo personal y limpieza de uniformes. Todo personal con barba y/ o bigote debe mantenerlos limpios y cubiertos. Debe accesarse al área de trabajo sin maquillaje y sin cualquier tipo de joya (reloj, cadena, anillos, etc.). Cada uniforme debe cambiarse diariamente (overall, escafandra, zapatones, guantes, cubrebocas). El uniforme sucio debe depositarse en un contenedor cerrado, identificado para tal propósito. En caso de emplear uniformes desechables, estos deben usarse una sola vez y desechándose de acuerdo a Procedimientos establecidos para el manejo de residuos peligrosos. 3.4.2. Áreas de alto riesgo. En áreas donde se trabaja con productos hormonales, PONER OTROS EJEMPLOS YA QUE NO SOLO SE TRATA DE ESTE TIPO DE PLANTAS es necesario colocar el uniforme sucio en los cestos identificados para tal actividad cuidando de mantenerlos en otra área diferente a los lugares en donde se depositan uniformes de personal que labora en otras áreas. En el área, cada uniforme se sumerge en una solución que inactive el principio activo y posteriormente en una solución que contenga 1ó más agentes de limpieza. En las áreas de productos de alto riesgo el uniforme deberá ser inactivado antes de lavarse teniendo cuidado que los uniformes no salgan de la planta específica o área.
3.4.3. Monitoreo. RECOMENDAR FRECUENCIA Y USO DE LOS RESULTADOS Durante el monitoreo de limpieza en un uniforme deben considerarse las partes criticas de este: a) b) c) d) e) f) g) h)
Puños (ambas manos). Tobillos. Rodillas. Cuello. Pecho. Vientre. Muslos. Antebrazos
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3.4.4. Muestreo. El monitoreo se realiza generalmente muestreando con un hisopo las zonas antes mencionadas. El hisopo debe contener un solvente en el cual el compuesto que se desee identificar sea soluble, o bien un solvente que permita la máxima recuperación del compuesto. Debe conocerse el método de análisis de contenido del principio activo o bien de aquel componente que se quiere identificar en el uniforme. 3.4.5. Métodos de análisis. Generalmente se recomienda emplear métodos cromatográficos debido a la sensibilidad y limites de detección y cuantificación de los cuales avalan este tipo de técnicas. Se obtienen las concentraciones presentes en el uniforme después de lavarlo, durante el proceso y al final de éste. Se detecta en que zonas se concentra más el compuesto o bien si hay diferencia en la concentración presente al colocarse el uniforme y al retirárselo. De acuerdo a los resultados obtenidos se evalúa el tiempo de reposo del uniforme en la solución.
33
35
32
CAPÍTULO IV EVALUACIÓN DE LIMPIEZA 4.1. SISTEMA DE EVALUACIÓN El proceso de limpieza debe ser evaluado de tal forma que se demuestre su efectividad mediante la validación de este. La validación en general tiene como propósito establecer evidencia documental de que un proceso especifico cumple consistentemente con los objetivos para los que fue diseñado. En el caso de los procesos de limpieza, el objetivo es que el siguiente lote de producto fabricado no sea contaminado por cualquier fuente ya sea química o microbiólogica. A su vez esta evidencia documental contempla un método de muestreo efectivo, una adecuada frecuencia de muestreo, un método analítico apropiado y el establecimiento de un criterio de aceptación. Una vez validado se establece un sistema de control rutinario. (5, 13, 18, 19, 20, 21, 25, 28) 4.2. TIPOS DE MUESTREO Se pueden utilizar tres métodos de muestreo para determinar el nivel de contaminación del equipo de producción. Es importante considerar las ventajas de todos los métodos y utilizarlos cuando sea más apropiado, ya sea para estudios de validación o en controles dentro del proceso para el proceso actual de limpieza. El método de muestreo debe acoplarse al equipo que se limpia y al objetivo de la validación de la limpieza. (3, 25) 4.2.1. Muestreo con hisopo o por raspado en superficie. Las muestras son tomadas al azar en un área definida que esté en contacto con el producto. Los hisopos utilizados para este fin deben tener la característica de estar preparados con materiales inertes que no generen interferencias. 34
Se recomienda que estos hisopos se encuentren humedecidos preferentemente con agua purificada o agua HPLC ya que si se utiliza algún solvente orgánico se tiene el problema de demostrar la eliminación de éstos de la superficie de los equipos. Al elegir el método de muestreo debe determinarse el porciento de recobro del método de extracción del hisopo y la efectividad del hisopo para recuperar residuos. Es de suma importancia la selección de los puntos de muestreo, deben considerarse aquellos puntos de difícil limpieza tales como : Costuras de los equipos, empaques, piezas móviles en general. Una ventaja importante que presenta este tipo de muestreo es que aquellos activos que son insolubles en agua por ejemplo, pueden ser muestreados de esta forma, ejerciendo una acción mecánica y por arrastre lograr el recobro de los mismos. (26) 4.2.2. Muestreo por enjuague. Involucra el uso de un volumen conocido de agua para enjuagar el área de la superficie del equipo. En el agua de enjuague debe determinarse la cantidad de residuos de un compuesto específico, no es aceptable realizar un análisis de rutina de acuerdo a la calidad de agua empleada. En múltiples casos, el diseño de los equipos dificulta la recolección de este tipo de muestras. Una ventaja de este tipo de muestreo es que se puede llegar a aquellas partes difíciles de limpiar y de muestrear ya que si se realiza correctamente proporciona datos de la superficie total del equipo. Sin embargo, el solvente empleado debe ser aquel que asegure una alta recuperación del compuesto de interés. Una desventaja es que para poder colectar la muestra se debe estar presente en la última etapa del proceso de limpieza y que el volumen con el que se realiza el enjuague final debe ser siempre el mismo. (17) 35
4.2.3. Preparación de placebos. Involucra la determinación de residuos en el equipo. Puede realizarse procesando un lote placebo a través del equipo y habiendo probado el placebo para el contaminante. Este método no es muy aceptado ya que no se puede asegurar que el contaminante es distribuido uniformemente a través del sistema. Además el placebo tiende a diluir al contaminante a un punto que tal vez pueda ser difícil de detectar. Debe considerarse también el costo del proceso para este método ya que es más caro que las otras opciones y no es aplicable a superficies en las cuales no entra en contacto el producto. (18)
MÉTODO HPLC TLC Espectrofotométrico TOC ELISA Electroforesis pH Conductividad GravimetrÍa
RESIDUO DE PRINCIPIO ACTIVO * * * *
EXCIPIENTE * * * *
*
*
* * *
BIOFARMACEÚTIC O * * * * *
La tabla 4 muestra las principales ventajas y desventajas de cada método, la elección correcta debe tomar en cuenta el objetivo que persigue, esto es que requiere identificar.
4.3. MÉTODOS ANALÍTICOS Es de suma importancia determinar la especificidad y sensibilidad de los métodos analíticos empleados para detectar los residuos o contaminantes. Con las ventajas de la tecnología analítica es posible detectar residuos del proceso de Fabricación y de limpieza, aún si se encuentran a bajas concentraciones. Si los residuos o contaminantes no son detectados no significa que no haya ningún residuo después del proceso de limpieza. Esto solamente significa que los niveles del contaminante sean menores a los límites de detección y sensibilidad del equipo por lo tanto debe existir una relación muy estrecha entre los límites de residuos establecidos y el método empleado para verificar la limpieza del equipo. Asumiendo que el límite es analíticamente posible de detectar, hay una variedad de métodos disponibles dependiendo de la clase de residuos para las que son aplicables. La tabla 3 presenta los métodos comúnmente usados para la validación de la limpieza y tipo de residuos para los cuales se aplican. (6, 9, 13, 14, 27) Tabla 3. Métodos analíticos comunes en validación de limpieza 36
AGENTE DE LIMPIEZA
37
Tabla 4. Métodos analíticos comunes: ventajas y desventajas MÉTODO HPLC o Cromatografía Líquidos de alta resolución.
de
CG o Cromatografia de gases. HPTLC o Cromatografia en capa fina de alta resolución acoplada con densitometría. TLC o Cromatografia en capa fina. Espectrofotometría.
VENTAJAS Alta sensibilidad y especificidad, cuantitativo. Alta sensibilidad y especificidad Cuantitativo. Alta sensibilidad. Alta especificidad. Detección cuantitativa. Alta sensibilidad. Alta especificidad. Relativamente barato. Cuantitativo.
DESVENTAJAS Muy costoso Tiempos largos de análisis. Costoso. Solo para analitos volátiles. Tiempos largos de análisis. Preparación laboriosa de la muestra. Preparación laboriosa de la muestra. Detección visual, no cuantitativa.
Sensibilidad moderada. No especifico. TOC o Análisis de Carbono Amplio espectro. No especifico Orgánico Total. Preparación mínima de Solo para muestras solubles en agua. la muestra. Capacidad en línea. Detección a bajos niveles. ELISA. Especifico para Muy costoso. biofarmacéuticos. Problemas con la desnaturalización de Muy sensible proteínas. Muy laborioso. Electroforesis. Especifico para Muy costoso. biofarmacéuticos. Problemas con la desnaturalización de Moderadamente proteínas. sensible Muy laborioso. pH Rápido, barato. No especifico. Sensibilidad limitada. Conductividad rápido, barato no especifico. Sensibilidad limitada. Detección visual resultados inmediatos no cuantitativo, subjetivo.
4.4. ESTABLECIMIENTO DEL LÍMITE DE ACEPTACIÓN Uno de los puntos más importante en el proceso de limpieza y su validación es el establecimiento de los límites de aceptación, tanto en la estrategia de validación así como en el protocolo de validación. El establecimiento de los límites de aceptación debe tomar en cuenta la capacidad del proceso de limpieza, la toxicidad de los principios activos, excipientes, agentes limpiadores y la capacidad de la detección analítica. Además es necesario considerar, para elegir el mejor criterio la siguiente información: (5, 6, 7, 9, 13, 16, 20, 21, 25, 28, 29, 30, 31) 4.4.1 Consideraciones para el establecimiento del límite de aceptación. 38 Una lista de todos los productos que son fabricados. A) Por cada producto: a) Tamaño de lote. b) Número de unidades de dosis por lote. c) Potencia más baja. d) Dosis máxima diaria. e) Área superficial de contacto del producto en cada pieza del equipo en cada fabricación. Es muy importante que el criterio de establecimiento de límites de aceptación incluya el uso de áreas acumuladas en la fabricación, ya que una fabricación normal incluye varias etapas y varios equipos utilizados. La elección de la fórmula para calcular criterios de aceptación depende de que tan estricto se quiera ser, de la política de limpieza de la compañía o incluso del método analítico que se va utilizar para evaluar la limpieza. El criterio de la detección analítica no es considerado adecuado ya que si existen niveles de contaminación o residuos que no son detectados, esto no significa que no hay contaminación residual presente después de la limpieza, esto solo significa que no existe nivel de contaminación mayor que la sensibilidad o límite de detección del método analítico en la muestra. 39
Es necesario también recabar la siguiente información antes de calcular los criterios de aceptación: LD50 Area superficial individual de los equipos Los productos que entran en contacto con cada uno de los equipos de fabricación 4.4.2. Determinación de límites de aceptación. El cual puede ser: a) Individual. es decir calcular un criterio de aceptación por producto tomando en el área total de los equipos con los que tuvo contacto en todo el proceso de fabricación. b) Calcular el criterio eligiendo el peor de los casos de productos fabricados en un solo equipo. La elección del peor de los casos puede ser el principio activo más Tóxico ( LD 50 ), menos soluble en agua ó más difícil de limpiar (criterio visual) En general en el peor de los casos lo correcto es adoptar un procedimiento de limpieza que este validado para detectar activos menos solubles o productos finales, así como los residuos de agentes de limpieza, si estos dejan residuos. El juicio más usado en el monitoreo de estos contaminantes es estimar en el peor de los casos la más alta concentración permitida en el siguiente producto. Cuando más de una pieza del equipo o área o fase se involucra en el proceso de limpieza, el efecto acumulativo de cada uno puede tomarse en consideración La elección de la formula para calcular criterios de aceptación va a depender de que tan estricto se quiera ser, de la política de limpieza de la compañía o incluso del método de muestreo o el método analítico que se va utilizar para evaluar la limpieza:
a) Criterio basados en dosis tóxica LD 50 Por producto (LD50 * 0.0005 * 70) * FS * B/ * AM= NMR DM *AET NMR= Nivel máximo de residuo mg/cm2 LD50= Dosis media toxicológica mg/Kg del producto A 0.0005= Factor de seguridad de tablas de toxicología Para un adulto normal de 70 Kg FS = Factor arbitrario de seguridad B =Menor tamaño de lote unidades de dosis del producto B DM =Mayor dosis diaria en unidades de dosis del producto B AET= Área superficial Total de los equipos comunes cm2 AM= Área de muestreo cm2 Agrupación por equipo (LD50 * 0.0005 * 70) * FS * B* AM = NMR DM *AE NMR= Nivel máximo de residuo mg/cm2 LD50= Del peor de los casos ( el LD50 más pequeño del grupo de productos) mg/kg 0.0005= Factor de seguridad de tablas de toxicología Para un adulto normal de 70 Kg. FS = Factor arbitrario de seguridad 0.001 B =Menor tamaño de lote del grupo de productos en unidades de dosis DM =Mayor dosis diaria del grupo de productos en unidades de dosis AE= Área superficial del equipo cm2 AM= Área de muestreo cm2 41
4.4.3. Criterios para muestreo con hisopo por raspado en superficie 40
4.4.4.Criterios para muestreo por enjuague. b) Criterio de dosis mínima con efecto terapéutico
c) Criterio de basados en dosis tóxica LD 50
NMR = FS* Dm * TL* AM DM*AET
Por producto
NMR= Nivel máximo de residuo mg/cm2 FS = arbitrario Factor de seguridad Dm = Dosis más pequeña con efecto terapéutico en mg del producto A mg TL =Menor tamaño de lote del producto B en unidades de dosis DM =Mayor dosis diaria del producto B en unidades de dosis AET= Área superficial Total de los equipos comunes cm2 AM= Área de muestreo cm2 Agrupación por equipo NMR = FS* Dm * TL* AM DM*AE NMR= Nivel máximo de residuo mg/cm2 FS = Factor arbitrario de seguridad Dm = Dosis más pequeña con efecto terapéutico en mg del peor de los casos mg TL =Menor tamaño de lote del grupo productos en unidades de dosis DM =Mayor dosis diaria del grupo productos en unidades de dosis AE= Área superficial del equipo cm2 AM= Área de muestreo cm2
(LD50 * 0.0005 * 70) * FS * B/ * AE= NMR DM AET*V NMR= Nivel máximo de residuo mg/cm2 LD50= Dosis media toxicológica 42mg/Kg del producto A 0.0005= Factor de seguridad de tablas de toxicología Para un adulto normal de 70 Kg FS = Factor arbitrario de seguridad B =Menor tamaño de lote unidades de dosis del producto B DM =Mayor dosis diaria en unidades de dosis del producto B AET= Área superficial Total de los equipos comunes cm2 AE= Área enjuagada cm2 V= volumen de enjuague Agrupación por equipo (LD50 * 0.0005 * 70) * FS * B = NMR DM AEV NMR= Nivel máximo de residuo mg/cm2 LD50= Del peor de los casos ( el LD50 más pequeño del grupo de productos) mg/kg 0.0005= Factor de seguridad de tablas de toxicología Para un adulto normal de 70 Kg. FS = Factor arbitrario de seguridad 0.001 B =Menor tamaño de lote del grupo de productos en unidades de dosis DM =Mayor dosis diaria del grupo de productos en unidades de dosis AE= Área superficial del equipo cm2 V= volumen de enjuague 43
d) Criterio de dosis mínima con efecto terapéutico NMR = FS* Dm * TL* AE DM*AET*V
El factor arbitrario de Seguridad puede variar dependiendo de la forma farmacéutica Tabla 5. - Factor de seguridad según la forma farmacéutica (29)
NMR= Nivel máximo de residuo mg/cm FS = arbitrario Factor de seguridad Dm = Dosis más pequeña con efecto terapéutico en mg del producto A mg TL =Menor tamaño de lote del producto B en unidades de dosis DM =Mayor dosis diaria del producto B en unidades de dosis AET= Área superficial Total de los equipos comunes cm2 AE= Área enjuagada cm2 V= volumen de enjuague 2
FORMA FARMACÉUTICA Sustancias en fase de desarrollo Productos Intravenosos Productos Oftálmicos Productos Orales Productos Tópicos
44
FACTOR DE SEGURIDAD FS 1/100,000 a 1/10,000 1/10,000 a 1/5,000 1/5,000 1/1,000 1/100 a 1/10
Para elegir la fórmula con la que se van a establecer los límites de aceptación se sugiere que se haga la evaluación de las fórmulas utilizando un solo producto y elegir el más estricto. 4.4.5. Muestreo con hisopo por raspado de superficie.
Agrupación por equipo
a) Criterio de 10 ppm con efecto terapéutico
NMR = FS* Dm * TL DM*AE*V
Por producto
NMR= Nivel máximo de residuo mg/cm2 FS = Factor arbitrario de seguridad Dm = Dosis más pequeña con efecto terapéutico en mg del peor de los casos mg TL =Menor tamaño de lote del grupo productos en unidades de dosis DM =Mayor dosis diaria del grupo productos en unidades de dosis AE= Área superficial del equipo cm2 AM= Área de muestreo cm2 V= volumen de enjuague
NMR = R * S * AM AET NMR= Nivel máximo de residuo mg/cm2 R= 10 mg del Principio activo del producto A /Kg S= Lote más pequeño del producto B Kg AET= Área superficial de los equipos en común entre A y B cm2 AM= Área muestreada en cm2
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Agrupación por equipo
Agrupación por equipo
NMR = R*S*AM AE
NMR = R*S AE*V
NMR= Nivel máximo de residuo mg/cm2 R= 10 mg del Principio activo /Kg S= Lote más pequeño manufacturado de ese equipo Kg AE = Área superficial de lo equipo utilizado en la fabricación del producto. AM= Area muestreada
NMR= Nivel máximo de residuo mg/cm2 R= 10 mg del Principio activo /Kg S= Lote más pequeño manufacturado de ese equipo Kg AE = Área superficial del equipo utilizado en la fabricación del producto. 46 V= Volumen de enjuage
4.4.6. Muestreo por enjuague
4.4.7.Criterio visual. Este criterio se basa en la consideración que a niveles mayores a 100 mg en un área de 25 cm2 los residuos son visibles. No importa que producto siga en la fabricación, ni su dosis, solo se estima el valor antes mencionado, es decir que ninguna cantidad de residuos es visible en el equipo después de que un proceso de limpieza ha sido realizado. Si la cantidad de residuos segura es suficiente para ser vista, el equipo debe ser limpiado hasta que los residuos no sean visibles.
a) Criterio de 10 ppm con efecto terapéutico Por producto NMR = R * S * AE AET *V NMR= Nivel máximo de residuo mg/cm2 R= 10 mg del Principio activo del producto A /Kg S= Lote más pequeño del producto B Kg AET= Área superficial de los equipos en común entre A y B cm2 AE= Área enjuagada en cm2 V= Volumen de enjuague
47
CAPÍTULO V VALIDACIÓN La incorporación de la variabilidad del operador y la evaluación de posible contaminación son conceptos importantes en el programa de validación de limpieza. Un programa de validación de limpieza debe proporcionar un método para estimar la posible contaminación brindando así un grado relativamente alto de confianza para producir futuros resultados. (1, 13, 28) 5.1. PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN Un plan maestro de validación es un plan detallado y programado diseñado para hacer uso de todas las fuentes disponibles y personal requerido para completar las actividades de validación requeridas en paralelo con las actividades de diseño, especificación, compra, instalación y calificación. (6) El plan maestro de validación se compone de las siguientes secciones: 5.1.1. Introducción a) Resumen ejecutivo: descripción del proyecto, del producto y del proceso, filosofía corporativa, de la planta y estrategia de validación. 5.1.2. Responsabilidades a) Organización b) Contratistas c) Consultores 5.1.3. Descripción de las instalaciones a) En general b) Flujos: personal, materiales, equipos y productos 5.1.4. Descripción de los servicios a) Servicios de planta b) Servicios de proceso
5.1.5. Requisitos del programa48 de validación a) Documento de calificación; preparación del protocolo, formato del protocolo y reportes de validación b) Sistema de numeración de documentos c) Procedimientos normalizados de operación d) Expediente de validación 5.1.6. Sistemas a ser validados a) Servicios b) Equipos: de producción y laboratorio c) Procesos d) Personal e) Métodos analíticos f) Limpiezas 5.1.7. Criterios de aceptación a) Generales b) Específicos: instalaciones, servicios, equipos y procesos c) Identificar los requisitos más allá de las necesidades generales d) Mientras sea posible hay que indicar valores numéricos 5.1.8. Programas de apoyo a) Calibración b) Mantenimiento preventivo c) Revalidación d) Control de cambio e) Capacitación 5.1.9. Itinerario y recursos humanos a) Integración de validación en el itinerario de construcción b) Itinerario de actividades c) Caracterización de los recursos humanos d) Matriz de validación e) Ruta crítica f) Análisis de las necesidades de recursos humanos g) Asignación de recursos basados en el itinerario h) Asignación de recursos basados en el progreso
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5.1.10. Anexos a) Layouts (disposición): planta y equipos b) Diagramas de flujo: proceso y servicios c) Protocolo 5.2. VALIDACIÓN DE MÉTODOS ANALITICOS Con el fin de evitar que estén presentes residuos o trazas de productos farmacéuticos fabricados previos al siguiente lote por fabricar, surge la necesidad de desarrollar y validar técnicas analíticas sensibles y confiables para cuantificar trazas de activos que son indicativos del grado de limpieza del equipo y área de fabricación después de su uso. La validación de un método analítico se define como el proceso por el cual queda establecido experimentalmente, que la capacidad del método satisface consistentemente los requisitos para las aplicaciones analíticas deseadas. La capacidad se expresa en este caso en términos de parámetros analíticos, los que generalmente se consideran son la precisión, linealidad, exactitud, especificidad y límite de detección y límite de cuantificación. (8, 11, 12, 23) 5.3. VALIDACION DE PROCESO DE LIMPIEZA 5.3.1. Protocolo de validación. La validación del proceso de limpieza asegura que los procedimientos de limpieza de equipo eliminan residuos a niveles previamente determinados como aceptables. El programa de validación de limpieza completo incluye: la identificación de los elementos de limpieza, la definición del alcance de la prueba y los límites aceptables, el desarrollo del procedimiento de muestreo y prueba , así como el diseño de un proceso de validación de limpieza y un método de análisis de datos. (10, 13, 28)
Los procedimientos validados deben proteger adecuadamente al producto de la contaminación cruzada principalmente presente en equipos multiusos. La estrategia involucra un plan de validación que 50 tipos de equipo y especificaciones considere el rango de productos, concernientes a cada operación dependiendo de la compañía. Como mínimo el programa de validación de limpieza debe contener datos como: métodos apropiados de muestreo y límite máximo de residuos permisibles. Si bien no existe una forma única de definir el límite aceptable para cada uno de los residuos comúnmente se aceptan múltiples criterios como los visuales, toxicológicos, farmacológicos y de concentración para hacer que los límites aceptables sean científicamente justificables. Además debe establecerse una revisión periódica o auditoría a los procedimientos validados y establecer un sistema de control de cambios adecuado. Deben plantearse varias preguntas importantes durante la evaluación del proceso de limpieza. La primera es ¿en que momento una pieza del equipo o de un sistema esta limpia? o poniéndolo de otra manera ¿cuan limpio es limpio?. Esta cuestión es obviamente la más importante. Cubre el campo de acción (químico, detergente y microbiológico) y los límites aceptables para la validación de la limpieza. El protocolo de validación es un documento importante debido a que es la clave para llevar a cabo el proceso de validación de limpieza. Explica como debe conducirse la validación. Debe contener como mínimo: (3, 9) A) Identificación y presentación. a) b) c) d) e)
Área que elabora el documento Consecutivo del documento, año de emisión Sección de presentación de firmas y autorización Responsabilidades Objetivo: Se debe establecer claramente las metas y razones del estudio 51 incluyendo la identificación del
sistema o procedimiento de limpieza especifico que se examina para su efectividad. B) Análisis de riesgo y de variables. desglosar cada una de las etapas críticas dentro de la operación del sistema o equipo. C)
Instrucciones generales. Para sistemas de limpieza automatizados deben incluir los programas de computadora empleados así como el diseño y esquemas del equipo. Además, variables tales como el ciclo de tiempo, temperatura, presión, concentración y detergentes. Para los procedimientos manuales es importante incluir la documentación que soporta la capacitación del personal así mismo archivar toda la documentación recibida.
D) Que sustancias deben ser removidas a) b) c) d) e) f)
Ingredientes activos Materiales activos de descomposición Excipientes Detergentes Contaminación microbiana y endotoxinas Lubricantes
E) Como deben ser tomadas las muestras a) b) c) d)
Enjuague final Hisopo para áreas abiertas o inaccesible Examen visual Muestreo ambiental: aire y superficies
f) Que pruebas analíticas serán utilizadas. a) b) c) d) e) f)
Ensayos para cada componente Carbono orgánico Total (TOC) pH Análisis de agua según la Farmacopea Nacional para el 52 enjuague final Mediciones de iones específicos HPLC
g) h)
Barridos en Visible, Ultravioleta o Infrarrojo. Otros que apliquen.
G) Cuando debe ser ejecutada la validación a) b) c) d) e) f)
Validación inicial Monitoreo de rutina Productos de reemplazo Cambios en procedimientos de limpieza Cambios en productos, Procesos y Equipos Después del mantenimiento, suspensión del trabajo o contaminación g) Periódicamente H) Que parámetros físicos pueden ser evaluados a) b) c) d) e) f)
Volumen de lavado y enjuague Temperatura Velocidad de flujo y presión Concentración de detergente Calidad del agua de lavado y enjuague Tiempo y secuencia
I) Cuales parámetros físicos del procedimiento de limpieza pueden ser evaluados. a) Purgas de gas, evacuaciones y periodos de drene b) Agitación c) Protección del sistema J) Métodos o procedimientos de prueba para asegurar la limpieza. Estos procedimientos se emplean para generar datos que midan superficies representativas del equipo o ignorar áreas 53 de posibles fuentes de contaminación. Deben examinarse las condiciones de limpieza actuales y las peores condiciones. Deben documentarse o hacer referencia en el protocolo. K) Cuales son los niveles residuales permitidos.
54
a) b)
c) d)
Porcentaje de dosis terapéutica mínima (LTD). 0.01 % al 10 % del LTD. Usado para limpiezas seriales entre lotes del mismo activo. Porcentaje de dosis tóxica. Factor arbitrario de seguridad médica. Usado para no activos, para activos puede ser primero un valor conocido y el límite disponible impuesto por las prescripciones medicas. Porcentaje de dosis de venta mínima. 0.01 % a 10 % de la dosis de venta mínima (Factor de seguridad arbitrario). Límites definidos por agencias reguladoras. Puede ser la disponibilidad para agentes de limpieza, excipientes, solventes, etc.
L) Medidas residuales de alguna de las siguientes: a) b) c) d) e)
mg/L mg/cm2 mg/hisopo mg/dosis Si los residuos son medidos en ppb o ppm, relacionada a la dosis terapéutica o límites tóxicos si estos son significativos
c)
Validación. El cual coordina y dirige los esfuerzos con Aseguramiento de la Calidad, elabora y realiza la calificación de equipo, operaciones e instalaciones asociados con los procesos de limpieza y apoya en el desarrollo de ciclos de limpieza
d)
Ingeniería. Provee especificaciones, planos, dibujos y la documentación de sistemas, instalaciones y equipos, provee de expertos en sistemas mecánicos y proporciona información de la capacidad de las instalaciones con respecto a los esfuerzos de validación
e)
Control de Calidad. El cual desarrolla y ejecuta la validación de métodos y realiza pruebas de muestreo.
f)
Producción. El cual desarrolla los ciclos de limpieza e identifica los equipos a ser limpiados.
g)
Compras. Realiza las ordenes de compra de materiales y certificación de proveedores
M) Bibliografía N ) Anexos 55
5.3.2. Participantes. El protocolo debe revisarse por personal técnico y científico que este 54equipo debe incluir el personal de familiarizado con el proceso. Este las siguientes áreas: a)
Administración. El cual provee insumos y da soporte y dirección para la administración haciendo la validación exitosa
b)
Aseguramiento de la Calidad. Para el control de documentación y apoyo en la validación
55
CAPÍTULO VI CONTROL DE CAMBIO Es un sistema que permite administrar de una manera organizada los cambios propuestos por la Empresa, identificando y documentando todas las actividades necesarias que se requieran previas ala implementación y asignando responsables y lineamientos que aplicaran a la propuesta de cambio que se origina garantizando con este que la calidad de los procesos y productos no se verán afectados. (3, 13, 18) 6.1. Importancia. El control de cambio es uno de los aspectos de mayor importancia en la validación de la limpieza. Los procedimientos de limpieza, métodos analíticos, equipo y producto son documentados al mismo tiempo de que validan por lo que cualquier cambio posterior requiere una revisión, aprobación y una revalidación, si el cambio lo requiere. 6.2. Motivos. La necesidad de un cambio puede surgir cuando se adquiere equipo o instrumentos nuevos, por ampliación de instalaciones y/o empleo de agentes, materiales de limpieza o métodos de análisis más eficaces. Además si existe alguna actualización en las normas oficiales, o si una desviación se presenta. Considerando lo anterior todo cambio a cualquier equipo de producción, método analítico, agente de limpieza o instalaciones debe ser planeado, evaluado, autorizado y documentado antes de su establecimiento. 6.3. Responsabilidad. La propuesta del cambio esta a cargo del responsable del área. Los controles de cambio a equipos , método, agente de limpieza o instalaciones deben estar evaluados por un comité y autorizados por una persona a nivel gerencial, determinando si el cambio afecta o no al estatus de calificado ó validado.
Es muy importante documentar y evaluar en forma preliminar del beneficio y riesgo que se obtendrá con el cambio, integrando una investigación y soporte de esta, considerando los siguientes puntos: a) b) c) d) e) f) g)
Recopilar información Establecer especificaciones Definir claramente las modificaciones al sistema actual Definir el tiempo aproximado para efectuar al cambio Identificar las áreas afectadas por el cambio Establecer si el cambio es crítico o mayor. Realizar las modificaciones pertinentes en los documentos afectados: Procedimientos, especificaciones, programas de mantenimiento y limpieza, protocolos de calificación y validación.
6.4. Formato. El formato de control de cambio depende de cada empresa, sin embargo debe contener como mínimo los siguientes datos: a) Número de control de cambio b) Fecha en que se genera el control de cambio c) Nombre del solicitante d) Área o departamento al que pertenece el solicitante e) Descripción del cambio: describir en forma clara y sencilla el cambio solicitado y la razón de dicha propuesta, así mismo indicar si el cambio es temporal o permanente. En caso de ser temporal es necesario indicar el periodo de tiempo o el número de lotes y/o productos involucrados que se ven afectados con el cambio. 6.5. Comité. El comité da seguimiento a la ejecución del cambio así como coordina las actividades establecidas. Si los resultados son satisfactorios se da la autorización final del cambio y se establece la fecha de implementación, incluyendo un proceso de notificación formal al personal involucrado en el cambio propuesto. En caso contrario se anotan todos aquellos57 datos obtenidos del estudio que puedan ser útiles para justificar que el cambio no sea efectivo. 6.6. Resguardo de la información.
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El control de cambio y toda la información generada será resguardado siguiendo las políticas internas de cada empresa.
GLOSARIO Cambio: alteración prevista por una necesidad y/u oportunidad que puede ser de validez temporal o permanente. Control de Cambio: es un sistema de Calidad que permite reducir los riesgos que puedan afectar a la calidad del producto a través de un proceso de notificación formal al personal involucrado del cambio propuesto, antes de su implementación. Criterios de aceptación: especificaciones establecidas que definen el nivel permisible de residuos después de un procedimiento de limpieza. Disolución: descomposición de los cuerpos por la acción de un agente que se une íntimamente a ellos. Generalmente por medio de un líquido formando una mezcla. Especificidad: es la habilidad de un método analítico para obtener una respuesta debida únicamente a la sustancia de interés y no a otros componentes de la muestra. Proceso de Limpieza Automático: Proceso en el cual la participación del operador es mínima. El control se lleva a cabo mediante un sistema computarizado. Proceso de Limpieza Manual: Proceso en el que cada paso del mismo es llevado a cabo por un operador. Proceso de Limpieza Semiautomático: Proceso que se lleva acabo mediante un sistema automático pero que es necesario la intervención de un operador para llevar a cabo diferentes etapas del proceso. Protocolo de validación: documento maestro de validación de procesos que explica en que consistirán las pruebas a efectuarse y toda la información generada a un solo paquete de documentación. Remoción química: acción y efecto de remover. La remoción química se da a través de interacciones química entre los agentes disolventes y los solutos. 58 Revalidación: repetición de la validación del proceso o método o de una porción especifica de este Solvente: sustancia que tiene la capacidad de disolver. Es el componente de una disolución cuyo estado físico se conserva cuando se forma la disolución. 59
Validación: evidencia documentada que demuestra que a través de un proceso especifico se obtiene un producto que cumple consistentemente con las especificaciones atributos de calidad establecidos
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