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Guías prácticas de la OMGE

Probióticos y prebióticos 1

Organización Mundial de Gastroenterología Guías prácticas:

Probióticos y Prebióticos Mayo de 2008

Equipo de Revisión Francisco Guarner, (Presidente, España) Aamir G. Khan (Pakistán) James Garisch (Sudáfrica) Rami Eliakim (Israel) Alfred Gangl (Austria) Alan Thomson (Canadá) Justus Krabshuis (Francia) Ton Le Mair (Países Bajos) Expertos externos invitados Pedro Kaufmann (Uruguay) Juan Andres de Paula (Argentina) Richard Fedorak (Canadá) Fergus Shanahan (Irlanda) Mary Ellen Sanders (EUA) Hania Szajewska (Polonia)

© World Gastroenterology Organisation, 2008



Contenido 1.

2

3 4

5 6

Probióticos - Concepto ............................................. .................................................................... .............................................. ................................. .......... 3 1.1 1.2 1.3 1.4

Historia y definiciones ............................................. ..................................................................... ............................................... ............................. ...... 3 Qué son los probióticos?....................... probióticos? .............................................. .............................................. .............................................. .......................... ... 4 Prebióticos y sinbióticos .............................................. ..................................................................... .............................................. .......................... ... 4 Géneros, especies, y cepas ........................................... .................................................................. .............................................. .......................... ... 5

2.1 2.2 2.3 2.4 2.5

Potencial de mercado ............................................ ................................................................... .............................................. ................................. .......... 6 Postulados sobre la salud ............................................. .................................................................... .............................................. .......................... ... 7 Justificación  investigación y prueba .............................................. ..................................................................... .......................... ... 7 Productos: dosis y calidad................................. calidad........................................................ .............................................. ..................................... .............. 9 Inocuidad del producto...................................... producto............................................................. .............................................. ................................... ............ 10

3.1 3.2

Ecosistema microbiológico e inmunidad de la mucosa ............................................. ............................................... 12 Mecanismo de acción.................................... acción........................................................... .............................................. ....................................... ................ 13

4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6 4.7 4.8 4.9 4.10 4.11 4.12

Enfermedad cardiovascular........................... cardiovascular.................................................. .............................................. ....................................... ................ 14 Cáncer de colon................................................. colon........................................................................ .............................................. ................................... ............ 14 Diarrea................................................... Diarrea............................ .............................................. .............................................. .............................................. ......................... 14 Erradicación de Helicobacter pylori ............................................ ................................................................... ............................... ........ 15 Hepatoencefalopatía.......................................... Hepatoencefalopatía................................................................. .............................................. ................................... ............ 15 Respuesta inmune ............................................. .................................................................... .............................................. ................................... ............ 15 Enfermedad intestinal inflamatoria (EII) ............................................ ................................................................... ......................... 15 Síndrome de intestino irritable (SII) ............................................ ................................................................... ............................... ........ 16 Malabsorción de la lactosa.................... lactosa ........................................... .............................................. .............................................. ......................... 16 Enterocolitis necrotizante....................... necrotizante .............................................. .............................................. ....................................... ................ 16 Enfermedad hepatica grasa no alcohólica ............................................ ............................................................ ................ 16 Prevención de infecciones sistémicas.................................... sistémicas........................................................... ............................... ........ 16

6.1 6.2 6.3

Búsquedas automáticas por PubMed ............................................... ...................................................................... ........................... .... 20 Otras lecturas..................................... lecturas............................................................ ............................................... ............................................... ........................... .... 20 Sitios Web ............................................. .................................................................... .............................................. .............................................. ......................... 22

Productos, postulados sobre la salud y comercio ................................ ....................................................... .......................... ... 6

Probióticos  la ciencia .............................................. ...................................................................... ............................................... ........................... .... 12 Aplicaciones clínicas ............................................. .................................................................... .............................................. ................................... ............ 14

Probióticos y evidencias  el cuadro general.......................................... general.............................................................. .................... 17 Búsquedas, más lecturas, y sitios web........................................................... web........................................................................... ................ 20



1.


Probióticos - Concepto 1.1

Historia y definiciones

Hace un siglo, Elie Metchnikoff (científico ruso, premio Nobel, y profesor del Instituto Pasteur en Paris) postuló que las bacterias ácido lácticas (BAL) ofrecían beneficios a la salud que llevaban a la longevidad. Sugirió que la “autointoxicación intestinal” y el envejecimiento resultante podrían suprimirse modificando la microbiota i ntestinal y utilizando microbios útiles para sustituir a los microbios proteolíticos como C lostridium  productores de sustancias tóxicas que surgen de la digestión de proteínas, entre las que se encuentran fenoles, indoles, y amoníaco . Desarrolló entonces una dieta con leche fermentada por la bacteria, a la que denominó “bacilo búlgaro.” En 1917, antes del descubrimiento de Alexander Fleming de la penicilina, el profesor alemán Alfred Nissle aisló una cepa no patógena de Escherichia coli de las heces de un soldado de la Primera Guerra Mundial que no había desarrollado enterocolitis durante un brote grave de shigellosis. Los trastornos del tracto intestinal frecuentemente eran tratados con bacterias no patógenas viables, para cambiar o reemplazar la microflora intestinal. La cepa de Escherichia coli de Nissle 1917 es uno de los pocos ejemplos de un probiótico no BAL. Henry Tissier (del Instituto Pasteur) aisló por primera vez una Bifidobactera de un lactante alimentado a pecho, a la que denominó Bacillus bifidus communis . Tissier postulaba que las bifidobacterias desplazarían a las bacterias proteolíticas que provocan la diarrea y recomendó la administración de bifidobacteria a lactantes que padecían de este síntoma. El término “probiótico” fue introducido por primera vez en 1965 por Lilly y Stillwell; a diferencia de los antibióticos, se definió al probiótico como aquel factor de origen microbiológico que estimula el crecimiento de otros organismos. En 1989, Roy Fuller enfatizó el requisito de viabilidad para los probióticos e introdujo la idea de que tienen un efecto beneficioso para el huésped. Definiciones 1:

Probióticos Microorganismos vivos que,al administrarse en cantidades adecuadas, confieren un beneficio a la salud al huésped

Prebióticos Sustancias no digeribles que brindan un efecto fisiológico beneficioso al huésped, estimulando selectivamente el crecimiento favorable o la actividad de un número limitado de bacterias autóctonas

Simbióticos Productos que contienen tanto probióticos como prebióticos


Fig. 1 Microfotografía electrónica de Lactobacillus salivarius 118 que se adhiere a las células Caco-2 (fuente: Neurogastroenterol Motil 2007;19:166–72).


1.2


Qué son los probióticos?

Los probióticos son microbios vivos que pueden incluirse en la preparación de una amplia gama de productos, incluyendo alimentos, medicamentos, y suplementos dietéticos. Las especies de Lactobacillus (Fig. 1) y Bifidobacterium son las usadas más comunmente como probióticos, pero la levadura Saccharomyces cerevisiae y algunas especies de E. coli y Bacillus también son utilizados como probióticos. Las bacterias de ácido láctico (LAB), entre las que se encuentra la especie Lactobacillus , han sido utilizadas para la conservación de alimentos mediante fermentación durante miles de años; pueden ejercer una función doble, actuando como agentes fermentadores de alimentos, pudiendo además generar efectos beneficiosos a la salud. En términos estrictos, sin embargo, el término “probiótico” debe reservarse para los microbios vivos que han demostrado en estudios humanos controlados producir un beneficio a la salud. La fermentación de alimentos brinda perfiles de sabor característicos y reduce el pH, lo que impide la contaminación provocada por posibles patógenos. La fermentación se utiliza a nivel mundial para el mantenimiento de una gama de materiales agrícolas sin procesar (cereales, raíces, tubérculos, frutas y hortalizas, leche, carne, pescado etc.).

Definiciones 2:

Bacterias productoras de ácido láctico (BAL) Se trata de una clase funcional de bacterias fermentadoras no patógenas, no toxigénicas, Gram positivas, caracterizadas por producir ácido láctico a partir de carbohidratos, lo que las hace útiles para la fermentación de alimentos. En este grupo se incluyen las especies de Lactobacillus , Lactococcus, y Streptococcus thermophilus . Dado que el género Bifidobacterium no produce la fermentación de alimentos y es taxonómicamente diferente de las otras BAL, habitualmente no se lo agrupa entre las BAL. Muchos probióticos también son BAL, pero algunos probióticos (tales como ciertas cepas de E. coli, formadoras de esporas, y levaduras usadas como probióticos) no lo son.

Fermentación Un proceso en el cual un microorganismo transforma alimentos en otros productos, habitualmente a través de la producción de ácido láctico, etanol, y otros productos finales metabólicos.

1.3

Prebióticos y sinbióticos

Los prebióticos son sustancias alimenticias (consisten fundamentalmente en polisacáridos no almidón y oligosacáridos mal digeridos por las enzimas humanas) que nutren a un grupo © World Gastroenterology Organisation, 2008



selecto de microorganismos que pueblan el intestino. Favorecen la multiplicación de las bacterias beneficiosas más que de las perjudiciales.

A diferencia de los probióticos, la mayoría de los prebióticos se utilizan como ingredientes de alimentos  en galletitas, cereales, chocolate, cremas de untar, y productos lácteos, por ejemplo. Los prebióticos conocidos comunmente son: Oligofructosa Inulina Galacto-oligosacáridos Lactulosa Oligosacáridos de la leche de pecho • • • • •

La lactulosa es un disacárido sintético utilizado como medicamento, para el tratamiento de la constipación y la encefalopatía de causa hepática. La oligofructosa prebiótica (OF) está presente naturalmente en muchos alimentos como trigo, cebollas, bananas, miel, ajo, y puerro. La OF también se puede aislar de la raíz de achicoria o se la puede sintetizar enzimáticamente a partir de la sacarosa. La fermentación de OF en el colon da lugar a un gran número de efectos fisiológicos, incluyendo: Aumento del número de bifidobacterias en el colon Aumento de la absorción de calcio Aumento del peso fecal Acortamiento de la duración del tránsito gastrointestinal Posiblemente, reduciendo los niveles de lípidos en sangre • • • • •

Se supone que el aumento de bifidobacteria colónicas es beneficioso para la salud humana gracias a la producción de compuestos que inhiben a los patógenos potenciales, reduciendo los niveles sanguíneos de amoníaco, y produciendo vitaminas y enzimas digestivas. Los simbióticos son combinaciones apropriadas de pre y probióticos. Un producto simbiótico ejerce un efecto tanto prebiótico como probiótico.

1.4

Géneros, especies, y cepas

La investigación sobre los probióticos sugiere que estos tendrían una serie de beneficios potenciales a la salud. Sin embargo, los efectos descritos solo pueden ser atribuidos a la/las cepas analizadas en cada estudio, y no se pueden generalizar a toda la especie ni a todo el grupo de BAL u otros probióticos.

El hecho que los efectos son específicos para cada cepa tiene varias implicancias: 1. Deben documentarse los efectos sanitarios de cada cepa específica presente en el producto en venta. 2. Los resultados y los artículos de revisión provenientes de estudios realizados con cepas específicas no pueden ser utilizados como prueba para avalar los efectos sobre la salud de cepas que no han sido incluidas en el estudio.




3. Los estudios que documentan la eficacia de cepas específicas a una determinada dosis no constituyen evidencia suficiente como para respaldar los efectos sobre la salud a una dosis más baja. También debe considerarse el eventual papel beneficioso de las sustancias de vehículo o relleno. Algunos efectos pueden no reproducirse cuando se cambia el vehículo/relleno utilizado por ejemplo, debido a una disminución de la viabilidad de la cepa. Una cepa probiótica se cataloga en base a su género, especie, y a una designación alfanumérica. En la comunidad científica se ha acordado una nomenclatura para los microorganismos  por ejemplo, Lactobacillus casei DN-114 001 o Lactobacillus rhamnosus GG (Fig. 2). Gé nero

Esp ec ie

Gé nero

Esp ec ie

d esign a c ión d e la c e p a d esign a c ión d e la c e p a

La c to b ac illus

rha mno sis

GG

La c to ba c illus

Ca sei

DN-114-001

Fig. 2 Nomenclatura utilizada para los microorganismos.

Los nombres comerciales no están sujetos a regulación, y las compañias pueden ponerle el nombre que quieran a los probióticos que ponen en sus productos  por ejemplo, LGG.

2 Productos, postulados sobre la salud y comercio 2.1 Potencial de mercado Los productos que contienen probióticos de alto perfil han tenido un enorme éxito en Europa, Asia, y, más recientemente, en otras regiones del mundo. Este éxito comercial promoverá el consumo, el desarrollo de productos, y la investigación.

A menudo los que recomiendan los probióticos son los nutricionistas, y en algunos casos son los médicos quienes los indican; existe una amplia gama de productos disponibles en el mercado (Fig. 3).


Alim ent o

Sustituc ión d e c o m id a



Sup leme nto dietético

Medicamentos Medicamentos de venta libre de receta

Nutracéutico

Fig. 3 Espectro de intervenciones que pueden afectar la salud y la enfermedad.

2.2

Postulados sobre la salud

Los probióticos están destinados a ayudar a la microbiota intestinal que se aloja en el organismo naturalmente. Se han utilizado algunos preparados de probióticos para evitar la diarrea provocada por antibióticos, o como parte del tratamiento para la disbiosis vinculada a los antibióticos. Hay estudios que documentan los efectos probióticos en una serie de trastornos gastrointestinales y extraintestinales, incluyendo las enfermedades inflamatorias del intestino (EII), el síndrome de intestino irritable (SII), las infecciones vaginales, y las alteraciones de la inmunidad. Algunos probióticos también han sido investigados en relación con el eczema atópico, la artritis reumatoidea, y la cirrosis hepática. Si bien existe alguna evidencia clínica que respalda el efecto de los probióticos para bajar el colesterol, los resultados son contradictorios.

En general, la evidencia clínica más fuerte a favor de los probióticos está relacionada con su uso en mejorar la salud del intestino y estimular la f unción inmunitaria.

2.3

Justificación  investigación y prueba

Las afirmaciones que sostienen los efectos beneficiosos de los probióticos pueden adoptar diferentes formas, dependiendo del uso que se pretende del producto. Los postulados más comunes son aquellos que vinculan a los probióticos con la estructura y funcionamiento normal del cuerpo humano, conocidos como “postulados de estructura–función” a menudo considerados como postulados “blandos”, ya que no se permite mencionar enfermedad o patología; estos postulados todavía deben ser respaldados mediante resultados consistentes derivados de estudios en humanos bien diseñados, doble-ciego, controlados con placebo. Si bien los estudios in vitro y en animales son importantes para desarrollar estrategias clínicas, no se considera que sean suficientes para respaldar dichos postulados. En ese sentido, el Consejo para la Ciencia y Tecnología Agrícolas (www.cast-science.org) ha publicado un trabajo sobre los probióticos que manifiesta lo siguiente: Es desafortunado que en la actualidad se pueda rotular productos como probióticos sin estar ni bien definidos ni probados con esudios controlados en humanos. El ritmo de la investigación sobre los probióticos se ha acelerado en los últimos años: en 2001–2005 se publicó un número cuatro veces mayor que el número de ensayos clínicos en humanos publicados en el período 1996–2000. •

•


Guías prácticas de la OMGE •

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Para algunos productos hay importantes diferencias entre lo que la eficacia demostrada en la investigación y lo que se afirma en el mercado. Se han documentado casos en los que los productos no cumplen con los postulados que figuran en sus etiquetas en relación con el número y tipo de microbios viables presentes, y sobre la cantidad que hay que consumir para que se vea un beneficio para la salud. Al diseñar sus políticas sobre las nuevas cepas probióticas que se pueda introducir para uso en humanos, los gobiernos deberían examinar la evidencia científica sobre los aspectos funcionales y la inocuidad de los probióticos en los alimentos siguiendo las pautas establecidas por el grupo de trabajo de FAO/OMS en 2002 (http://www.fermentedfoods.net/wgreport2.pdf). Se sugiere que los fabricantes declaren en la etiqueta el género, especie y cepa de cada probiótico en un producto, junto con el número de células viables de cada cepa probiótica que quedará al final de la vida útil.

Tabla 1 Ejemplos de cepas de probióticos en productos

Cepa (designaciones alternativas) Bifidobacterium animalis DN 173 010 Bifidobacterium animalis subsp. lactis Bb-12 Bifidobacterium breve Yakult Bifidobacterium infantis 35624 Bifidobacterium lactis HN019 (DR10) Bifidobacterium longum BB536 Enterococcus LAB SF 68 Escherichia coli Nissle 1917 Lactobacillus acidophilus LA-5 Lactobacillus acidophilus NCFM Lactobacillus casei DN-114 001 Lactobacillus casei CRL431 Lactobacillus casei F19 Lactobacillus casei Shirota Lactobacillus johnsonii La1 (Lj1) Lactococcus lactis L1A Lactobacillus plantarum 299V Lactobacillus reuteri ATTC 55730 Lactobacillus rhamnosus ATCC 53013 (LGG) Lactobacillus rhamnosus LB21 Lactobacillus salivarius UCC118 Saccharomyces cerevisiae (boulardii) lio

Analizado como mezcla: Lactobacillus acidophilus CL1285 y Lactobacillus casei Lbc80r Analizado como mezcla: Lactobacillus rhamnosus GR-1 y Lactobacillus reuteri RC-14 Analizado como mezcla: VSL#3 (mezcla de 1 cepa de Streptococcus thermophilus, cuatro Lactobacillus spp y tres cepas de Bifidobacterium spp Analizado como mezcla: Lactobacillus acidophilus CUL60 y Bifidobacterium bifidum CUL 20 Analizado como mezcla: Lactobacillus helveticus R0052 y Lactobacillus rhamnosus R0011 Analizado como mezcla: Bacillus clausii cepas O/C, NR, SIN, y T


Nombre de marca Activia Bifiene Align Howaru™ Bifido Bioflorin Mutaflor

Actimel, DanActive Cultura Yakult LC1 Norrmejerier GoodBelly, ProViva Retueri Vifit y otros Verum

Fabricante Danone/Dannon Chr. Hansen Yakult Procter y Gamble Danisco Morinaga Milk Industry Cerbios-Pharma Ardeypharm Chr. Hansen Danisco Danone/Dannon Chr. Hansen Arla Foods Yakult Nestlé NextFoods Probi BioGaia Biologics Valio Norrmejerier

DiarSafe, Ultralevure y otros

Wren Laboratories, Biocodex, y otros

Bio K+

Bio K+ International

FemDophilus

Chr. Hansen

VSL#3

Sigma-Tau Pharmaceuticals, Inc.

A'Biotica y otros

Institut Rosell

Enterogermina

Sanofi-Aventis


2.4


Productos: dosis y calidad

Las formas más comunes para probióticos son los productos lácteos y los alimentos fortificados con probióticos (Tabla 1). Sin embargo, también existen en el mercado comprimidos, cápsulas y sachets que contienen bacterias en forma liofilizada. La dosis de probióticos necesaria varía enormemente según la cepa y el producto. Si bien muchos productos de venta libre proporcionan entre 1–10 mil milliones de ufc/dosis, algunos productos han demostrado ser eficaces a niveles más bajos, mientras que otros requieren cantidades mucho mayores. Por ejemplo, Bifidobacterium infantis fue eficaz para aliviar los síntomas del SII a dosis de 100 milliones de ufc/día, mientras que hay estudios con VSL#3 que han utilizado sachets con 300–450 mil millones de ufc tres veces por día. No es posible establecer una dosis general para los probióticos; la dosificación tiene que estar basada en estudios en humanos que muestren un beneficio a la salud. A pesar del consenso científico existente, no hay ninguna definición legal del término probiótico. Los criterios mínimos exigidos para los productos probióticos son que el probiótico debe: Estar especificado por género y cepa  la investigación sobre cepas de probióticos específicos no puede aplicarse a cualquier producto comercializado como probiótico. Contener las bacterias vivas. Ser administrado en dosis adecuada hasta el final de su vida útil (con variabilidad mínima de un lote a otro). Haber demostrado ser eficaz en estudios controlados en humanos. Dado que las normas para las declaraciones de contenido y etiqueta sobre los productos no están establecidas universalmente y/o no se aplican universalmente, la industria (Tabla 2) debe mantener la integridad en la formulación y el rotulado para que los consumidores puedan confiar en esta categoría de productos. •

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Tabla 2 Información sobre los proveedores de probióticos y prebióticos

Companía Biogaia Bio K + Chr. Hansen Cerbios-Pharma

Danisco

Danone

DSM

GTC Nutrition Lallemand

Descripción El cultivo de Lactobacillus reuteri viene en tres formas diferentes, prácticas para el productor: polvo liofilizado, DVS liofilizado (Direct Vat Set) gránulos, y gránulos congelados Productor y vendedor de la mezcla de probióticos incluyendo L. acidophilus y L. casei La gama de cultivo de probiótico de la marca “nu-trish” consiste en Probio-Tec, Yo-Fast, y otras mezclas de cultivo nu-trish con un perfil de viscocidad bien definido que fermenta rapidamente Productor de Enteroccoccus LAB SF 68 La division de cultivos produce, desarrolla, y comercializa cultivos de inicio, medios, coagulantes, y enzimas para queso, lácteos frescos, y otros productos alimentarios, y también provee cultivos probióticos para alimentos y suplementos, así como protectores de alimentos naturales Productor de varias marcas de productos lácteos fermentados que contienen probióticos La línea Lafti de probióticos está formulada para garantizar su estabilidad, capacidad de sobrevida, y concentración, y contiene L. acidophilus (Lafti L10), L. casei (Lafti L26), y Bifidobacterium (Lafti B94) Los fructo-oligosacáridos (scFOS) de cadena corta de NutraFlora son fibras prebióticas naturales derivadas de la caña de azucar o remolacha azucarera. Este proveedor canadiense suministra probióticos y biosuplementos para los nutracéuticos, alimentos funcionales, e


URL www.biogaia.com www.biokplus.com www.chr-hansen.com www.cerbios.ch

www.danisco.com

www.danone.com

www.dsm.com

www.gtcnutrition.com www.lallemand.com


National Starch

Orafti

Probi Proctor & Gamble Sanofi-Aventis

Sensus

Solvay

Valio

VSL Pharmaceuticals

2.5 •

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industras farmacéuticas El almidón resistente basado en maíz de marca Hi-Maize tiene múltiples efectos beneficiosos – entre ellos, que actúa como prebiótico para la salud digestiva BeneoSynergyl es un prebiótico patentado único en su tipo, con inulina enriquecida con oligofructosa, utilizado en el proyecto pionero SynCan que estudia la relación entre los simbióticos y el cáncer de colon Esta companía biotecnológica desarrolla y patenta cepas probióticas, entre las que se incluyen L. plantarum 299v y L. rhamnosus 271. L. plantarum 299 todavía no ha sido lanzada al mercado, pero está en la fase de obtención de licencia “Align” es un suplemento probiótico producido por P&G. Las cápsulas de Align contienen Bifidobacterium infantis 35624 Productor de Bacillus clausii cepas O/C, NR, SIN, y T, comercializadas en Europa, Asia, y Sud América como Enterogermina La inulina Frutafit y los fruto oligosacáridos (FOS) son fibras dietéticas con propiedades bifidogénicas/prebióticas, adecuadas para una serie de sistemas de alimentos como aporte de fibra, para reducir las calorías, y suplantar azúcares y grasas Productor de lactulosa (Duphalac) para el tratamiento de la constipación y la hepatoencefalopatía El probiótico Lactobacillus rhamnosus GG es el más investigado en el mundo y Dannon recibió recientemente la licencia para comercializarlo en el mercado del yogurt en Estados Unidos. La familia Gefilus, que contiene LGG, se comercializa a nivel mundial VSL#3 es una mezcla de ocho cepas con 450 mil millones de bacterias vivas por paquete.

La compania vende mezclas de cepas de probióticos para diferentes indicaciones.

Winclove


www.hi-maize.com

www.orafti.com

www.probi.com

www.aligngi.com www.sanofi-aventis.com

www.sensus.us

www.solvay.com

www.valio.fi

http://www.vsl3.com/

www.winclove.com

Inocuidad del producto

Algunas especies de lactobacilos y bifidobacterias son residentes normales o que frecuentemente transitan por el aparato digestivo humano y como tales no presentan infectividad o toxicidad. Generalmente se considera que las bacterias lactoacidófilas tradicionales, asociadas desde hace mucho tiempo con la fermentación de los alimentos, son seguras para el consumo oral como parte de los alimentos y suplementos para la población generalmente sana y a los niveles usados tradicionalmente. Las regulaciones para los suplementos dietéticos son inexistentes en muchos países, o mucho menos estrictos que los que se aplican para los medicamentos de receta. Actualmente, la FDA no ha aprobado ninguna declaración para probióticos que vincule a los probióticos con una reducción del riesgo de la enfermedad. Las declaraciones sobre estructura–función son usadas comunmente para los probióticos, pero estos no requieren aprobación de la FDA para su uso.



•

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La producción de suplementos de la dieta varía entre los fabricantes y tal vez con el tiempo para un mismo fabricante. Es probable que la eficacia y los efectos colaterales difieran entre las cepas, productos, marcas, o inclusive dentro de los diferentes lotes de una misma marca. Los productos adquiridos por el consumidor pueden no ser idénticos a la forma usada en la investigación. No se conocen los efectos a largo plazo de la mayoría de los suplementos dietéticos, aparte de las vitaminas y minerales. Muchos suplementos dietéticos no son utilizados a largo plazo.

Con el uso más reciente de los aislamientos intestinales de bacterias administradas en grandes cantidades a pacientes graves se ha planteado la interrogante sobre su seguridad. El uso de probióticos en personas enfermas está restringido a las cepas e indicaciones con eficacia probada, tal como se describe en la sección 5. Las pruebas o el uso de probióticos en otras indicaciones de enfermedades solo es acceptable tras su aprobación por un comité de ética independiente. Considerando la prevalencia de los lactobacilos en los alimentos fermentados, como colonizadores normales del cuerpo humano, y el bajo nivel de infección que se les atribuye, se revisó la seguridad de estos microbios, considerando que su potencial patógeno es bastante bajo.

Según el informe de un grupo de trabajo conjunto FAO/OMS que redacta las “Pautas para la evaluación de los probióticos en alimentos” , el examen de los aspectos patológicos, genéticos, toxicológicos, inmunológicos, gastroenterológicos, y de seguridad microbiológica de las nuevas cepas probióticas exige un enfoque multidisciplinario. No alcanza con la evaluación de seguridad y el análisis toxicólogico convencional, ya que para beneficiar a los humanos los probióticos supuestamente deben sobrevivir y/o multiplicarse.

Desde una perspectiva científica, la descripción adecuada de un producto probiótico tal como se la expresa en la etiqueta debe incluir: Identificación de género y especie con nomenclatura consistente con los nombres científicos reconocidos actualmente Designación de la cepa Recuento de microrganismos viables de cada cepa al final de la vida útil Condiciones de almacenamiento recomendadas Seguridad en las condiciones de uso recomendadas Dosis recomendada, que debería basarse en inducción del efecto fisiológico Una descripción exacta del efecto fisológico, en tanto sea permitido por ley Información de contacto para la vigilancia post-comercialización •

• • • • • • •




3 Probióticos  la ciencia 3.1

Ecosistema microbiológico e inmunidad de la mucosa

El conocimiento sobre la composición microbiana del ecosistema intestinal en condiciones de salud y enfermedad sigue siendo limitado (Fig. 4). •

•

•

El intestino contiene una abundante flora  100.000 mil millones de bacterias, ubicados fundamentalmente en el colon y que comprenden cientos de especies de bacterias. La mayoría de las células bacterianas en las muestras fecales no pueden cultivarse. Hay una alta diversidad microbiana interindividual de especies y cepas; cada individuo aloja su propio patrón de composición bacteriana, determinado en parte por el genotipo del huésped y por la colonización inicial al nacimiento, por transmisión vertical. En adultos sanos, la composición fecal es estable con el paso del tiempo. En el ecosistema intestinal humano, dominan tres tipos de bacterias: Bacteroidetes, Firmicutes, y en menor grado Actinobacteria.

Fig. 4 Microbiota intestinal humana. La flora (microbiota intestinal) forma un ecosistema diverso y dinámico, que incluye bacterias, Archaea y Eukarya que se han adaptado a vivir en la superficie de la mucosa intestinal o dentro de la luz intestinal Estómago y duodeno Alojan números muy bajos de microorganismos: < 103 de ─ células bacterianas por gramo de contenido ─ Fundamentalmente lactobacilos y estreptococos Las secreciones ácidas, biliares, y pancreáticas suprimen la ─ mayoría de los microbios ingeridos ─ La actividad motriz propulsiva fásica impide la colonización estable de la luz Yeyuno e íleon ─

El número de bacterias aumenta progresivamente de aproximadamente 104 células en el yeyuno a 107 células por gramo de contenido íleon distal

Intestino grueso ─

Densamente poblado por anaerobios: 1012 células por gramo de contenido luminal

Source: http://www.healthsystem.virginia.edu

La interacción normal entre las bacterias intestinales y su huésped es una relación simbiótica. Se sugiere que haya una importante influencia de las bacterias del intestino superior sobre la función inmunológica por la presencia de un gran número de estructuras linfoides organizadas en la mucosa del intestino delgado (Placas de Peyer). Su epitelio está especializado para captar y tomar muestras de antígenos, y contiene centros germinales linfoides para la inducción de respuestas de inmunidad adquirida. En el colon, los microorganismos pueden proliferar fermentando los sustratos disponibles de la dieta o las secreciones endógenas. El intestino es el órgano relacionado con la función inmunológica más importante del organismo: aproximadamente 60 % de las células inmunológicas del organismo están presentes en la mucosa intestinal. El sistema inmune controla las respuestas inmunológicas contra: Las proteínas de la dieta ─ Prevención de alergias alimentarias •


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Microorganismos patógenos ─ Virus (rotavirus, poliovirus) ─ Bacterias (Salmonella , Listeria , Clostridium , etc.) ─ Parásitos (Toxoplasma )

3.2

Mecanismo de acción

Los prebióticos afectan las bacterias intestinales aumentando el número de bacterias anaerobias beneficiosas y disminuyendo la población de microorganismos potencialmente patógenos (Fig. 5). Los probióticos afectan el ecosistema intestinal estimulando los mecanismos inmunitarios de la mucosa y estimulando los mecanismos no inmunitarios a través de un antagonismo/competencia con los patógenos potenciales. Se piensa que estos fenómenos median la mayoría de los efectos beneficiosos, incluyendo la reducción de la incidencia y gravedad de la diarrea, que es uno de los usos más ampliamente reconocidos para los probióticos. Los probióticos reducen el riesgo de cáncer de colon en modelos animales, probablemente porque suprimen la actividad de ciertas enzimas bacterianas que pueden aumentar los niveles de procarcinógenos, aunque esto no ha sido demostrado en humanos. Todavía se necesitan estudios clínicos aleatorizados bien diseñados para definir el papel de los probióticos como agentes terapéuticos en la enfermedad intestinal inflamatoria.

MECANISMOS DE LAS INTERACCIONES PROBIÓTICAS/NTERACCIONES CON EL HUÉSPED La simbiosis entre la flora bacteriana y el huésped puede optimizarse mediante intervención farmacológica o nutricional sobre el ecosistema de los microbios intestinales usando probióticos o prebióticos.

PROBIOTICOS Beneficios inmunológicos Activa los macrófagos locales para aumentar la ─ presentación de los antígenos a los linfocitos B y aumenta la producción de inmunoglobulina A secretoria (IgA) tanto local como sistémicamente Modula los perfiles de citoquinas ─ ─ Induce disminución de la respuesta a los antígenos de los alimentos Beneficios no inmunológicos ─ Digiere los alimentos y compite con los patógenos por los nutrientes ─ Altera el pH local para crear un ambiente local desfavorable para patógenos ─ Produce bacterioquinas para inhibir los patógenos Fagocita radicales superóxidos ─ ─ Estimula la producción epitelial de mucina Aumenta la función de barrera intestinal ─ Compite por adherencia con los patógenos ─ Modifica las toxinas de origen patógeno ─

PREBIÓTICOS

Efectos metabólicos: producción de ácidos grasos de cadena corta, metabolismo graso, absorción de iones (Ca, Fe, Mg) Aumento de la inmunidad del huésped (producción de IgA, modulación de las citoquinas, etc.)


Fig. 5 La flora (microbiota) normal y los probióticos interactúan con el huésped en actividades metabólicas y la función inmunológica e impiden lacolonización de microorganismos oportunistas y patógenos (fuente: J Intern Med 2005;257:78–92).



4 Aplicaciones clínicas

A continuación se resumen las opiniones actuales sobre las aplicaciones clínicas para varios probióticos y prebióticos (en orden alfabético).

4.1 •

Aún no se ha logrado probar la utilidad del uso de probióticos/prebióticos con fines preventivos y para reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular.

4.2 •

Enfermedad cardiovascular

Cáncer de colon

El estudio SYNCAN evaluó el efecto de la oligofructosa más dos cepas probióticas en pacientes en riesgo de presentar cáncer de colon. Los resultados del estudio sugieren que una preparación simbiótica puede disminuir la expresión de biomarcadores para cáncer colorectal.

4.3

Diarrea

TRATAMIENTO DE LA DIARREA AGUDA •

•

Se ha probado que varias cepas probióticas (ver Tabla 3), incluyendo L. reuteri ATCC 55730, L. rhamnosus GG, L. casei DN-114 001, y Saccharomyces cerevisiae (boulardii ) sirven para reducir la severidad y duración de la diarrea infecciosa aguda en niños. La administración oral de probióticos acorta la duración de la enfermedad diarreica aguda en niños aproximadamente 1 día. Hay varios meta análisis de ensayos clínicos controlados que muestran resultados consistentes en revisiones sistem áticas, sugiriendo que los probióticos son seguros y eficaces. La evidencia que surge de los estudios en la gastroenteritis viral es más convincente que la evidencia en las infecciones bacterianas o parasitarias. Los mecanísmos de acción son específicos de cada cepa: existe evidencia de eficacia d e algunas cepas de lactobacios (por ejemplo, Lactobacillus casei GG y Lactobacillus reuteri ATCC 55730) y para Saccharomyces boulardii . También es importante considerar la oportunidad de la administración.

PREVENCIÓN DE LA DIARREA AGUDA •

Para la prevención de la diarrea en el adulto y en pediatría, solamente hay evidencia sugestiva que Lactobacillus GG, L. casei DN-114 001, y S. boulardii son eficaces en alguna situación específica (ver Tabla 3).

DIARREA ASOCIADA A ANTIBIÓTICOS •

En la diarrea asociada a los antibióticos existen fuertes evidencias de la eficacia de S. boulardii o L. rhamnosus GG en adultos o niños que reciben antibióticos. La investigación reciente indicó la eficacia de L. casei DN-114 001 en pacientes adultos hospitalizados para la prevención de la diarrea asociada a los antibióticos y diarrea por C. difficile.

DIARREA INDUCIDA POR RADIACIÓN •

Los estudios realizados para establecer la eficacia de VSL#3 ( Lactobacillus casei, L. plantarum, L. acidophilus, L. delbru eckii, Bifidobacterium longum, B. breve, B. infantis, y




Streptococcus thermophilus ) son inadecuados y no permiten definir con certeza su efi cacia en el tratamiento de la diarrea inducida por la radiación.

4.4 •

Erradicación de Helicobacter pylori

Hay varias cepas de lactobacilos y bifidobacterias, así como Bacillus clausii, que parecen reducir los efectos de las antibióticoterapias y mejoran la adherencia de los pacientes. Hay varias cepas que demuestran eficacia en la disminución de los efectos colaterales, pero no alteran la tasa de erradicación. Un meta análisis reciente de 14 ensayos aleatorizados sugiere que si se suplementan los regímenes antibióticos anti– H. pylori con ciertos probióticos sería también efectivo para aumentar las tasas de erradicación y puede considerarse útil para pacientes en los que falle la erradicación. Actualmente hay evidencia insuficiente para avalar el concepto que un probiótico solo, sin antibiótico concomitante, sería eficaz. En resumen, hay literatura que sugiere que ciertos prob ióticos pueden ser útiles como terapia adyuvante con antibióticos en la erradicación de la infección por H. pylori.

Alergia

•

La evidencia más fuerte es la que av ala su uso para la prevención de dermatitis atópica cuando se a dministran ciertos probióticos a madres embarazadas y recién nacidos de hasta 6 meses de edad. Sin embargo, un ensayo clinico reciente no confirma estos resultados. En cuanto al tratamiento de la enfermedad alérgica, unos pocos estudios bien diseñados han dado evidencia que las cepas probióticas específicas pueden ser eficaces en el tratamiento de un subgrupo de pacientes con eczema atópico. Es poco lo que se sabe sobre la eficacia de los probióticos en evitar la alergia a los alimentos.

4.5 •

Los prebióticos como la lactulosa son usados comúnmente para la prevención y el tratamiento de esta complicación de la cirrosis. Se ha logrado revertir la encefalopatía hepatica mínima en 50% de los pacientes tratados con un preparado simbiótico (cua tro cepas probióticas y cuatro fibras fermentables, incluyendo inulina y almidón resistente) durante 30 días.

4.6 •

Hepatoencefalopatía

Respuesta inmune

Existe evidencia que varias cepas probióticas y la oligofructosa prebiótica sirven para reforzar la respuesta inmune. Hay evidencia indirecta que surge de estudios destinados a evitar la enfermedad infecciosa aguda (diarrea nosocomial en niños, episodios de influenza en invierno) y estudios que analizaron las respuestas de los anticuerpos a las vacunas.

4.7

POUCHITIS

Enfermedad intestinal inflamatoria (EII)

Hay buena evidencia a favor de la utilidad de los probióticos para prevenir el ataque inicial de pouchitis (VSL#3), y en la prevención de ulteriores recidivas de pouchitis después de inducir su remisión con antibióticos. Se puede recomendar el uso de probióticos a pacientes con pouchitis de actividad leve o como terapia de mantenimie nto para los sujetos que están en remisión. COLITIS ULCEROSA La cepa probiótica de E. coli de Nissle puede ser el equivalente a mesalazina en mantener la remisión de la c olitis ulcerosa. No hay estudios adecuados que permitan asegurar que haya otros preparados probióticos sean eficaces en la colitis ulcerosa. •

•




ENFERMEDAD DE CROHN •

Los estudios de probióticos en la enfermedad de Crohn han sido decepcionantes, y una reciente revisión sistemática Cochrane concluyó que no existe evidencia que sugiera que los probióticos sean beneficiosos para el mantenimiento de la remisión en la enferemdad de Crohn.

4.8 •

Varios estudios han demostrado importantes réditos terapéuticos con probióticos en comparación con placebo. En los estudios publicados se encuentra consistentemente una reducción de la distensión abdominal y de la flatulencia como resultado de los tratamientos con probióticos; además algunas cepas pueden mejorar el dolor y dar alivio general (B. infantis 35624). Lactobacillus reuteri puede mejorar los síntomas có licos en la primera semana de tratamiento, como lo muestra un reciente ensayo con 90 lactantes alimentados a pecho con cólicos intestinales. En resumen, hay publicaciones que sugieren que ciertos probióticos pueden mejorar los principales síntomas en las personas con SI I.

4.9 •

Síndrome de intestino irritable (SII)

Malabsorción de la lactosa

Streptococcus thermophilus y Lactobacillus delbrueckii subsp. Bulgaricu s mejoran la digestión de la lactosa y reducen los síntomas vinculados a su intolerancia. Esto fue confirmado en una serie de estudios controlados con individuos que consumían yogurt con cultivos vivos.

4.10 Enterocolitis necrotizante •

Los ensayos clínicos han demostrado que la suplementación con probióticos reduce el riesgo de enterocolitis necrotizante en recién nacidos prematuros de menos de 33 semanas de gestación. Una revision sistemática de los ensayos controlados aleatorizados también indicó una reducción del riesgo de muerte en grupos tratados con probióticos. En resumen, hay evidencias sólidas para el uso de ciertas cepas probióticas en lactantes pretérmino.

4.11 Enfermedad hepatica grasa no alcohólica •

La utilidad de los probióticos como opción de tratamiento no ha sido confirmada suficientemente mediante ensayos clínicos aleatorizados.

4.12 Prevención de infecciones sistémicas •

Existe evidencia insuficiente para avalar el uso de los probióticos y simbióticos en pacientes adultos graves en unidades de cuidados intensiv os.




5 Probióticos y evidencias  el cuadro general La tabla 3 resume una serie de afecciones clínicas en las que la administración oral de una cepa específica de probióticos ha demostrado ser eficaz y beneficiosa para la salud en por lo menos un ensayo clínico bien diseñado y con potencia estadística adecuada. El nivel de evidencia puede variar entre las diferentes indicaciones. Las dosis recomendadas son las que han demostrado ser útiles en los ensayos. El orden de los productos enumerados es aleatorio y no se basa en el nivel de eficacia. Actualmente, existe evidencia insuficiente de los estudios comparativos para calificar a los productos con eficacia probada. Tabla 3 Indicaciones basadas en la evidencia de probióticos y prebióticos en gastroenterología

Trastorno Tratamiento de diarrea aguda infecciosa en niños

Tratamiento de diarrea aguda infecciosa en adultos Prevención de diarrea asociada a antibióticos en niños

Prevención de diarrea asociada a antibióticos en adultos

Prevención de diarrea nosocomial en niños

Prevención de diarrea por C. difficile en

Producto L. rhamnosus GG L. reuteri ATTC 55730 L. acidophilus + B. infantis (Cepas infloran) S. cerevisiae (boulardii) lio Enterococcus faecium LAB SF68 S. cerevisiae (boulardii) lio L. rhamnosus GG B. lactis Bb12 + S. thermophilus Enterococcus faecium LAB SF68 S. cerevisiae (boulardii) lio L. rhamnosus GG L. casei DN-114 001 en leche fermentada con L. bulgaricus + S. thermophilus B. clausii (Cepas enterogermina) L. acidophilus CL1285 + L. casei Lbc80r L. rhamnosus GG B. lactis BB12 + S. thermophilus B. lactis BB12 L. reuteri ATTC 55730 L. casei DN-114 001 en leche fermentada con L.


Dosis recomendada

Ref. 10 –10 ufc, dos veces al 1 10

11

día 10 11 10 –10 ufc, dos veces al día 9 10 ufc cada uno, tres veces al día 200 mg, tres veces al día 8 10 ufc, tres veces al día

1 2 1 1

250 mg, dos veces al día 10 10 ufc, una o dos veces al día 7 6 10 + 10 ufc/g de fórmula

3 3

108 ufc, dos veces al día

2

10

1 g or 3 × 10 ufc por día 10 11 10 –10 ufc, dos veces al día 10 10 ufc, dos veces al día

9

2 × 10 esporas, tres veces al día 10 5 × 10 ufc, una vez al día 10

11

10 –10 ufc, dos veces al día 108 + 107 ufc/g de fórmula 9

10 ufc, dos veces al día 9 10 ufc, dos veces al día 10 10 ufc, dos veces al día

3

3 3 4

5 6 3 3 3 3 4

Guías prácticas de la OMGE adultos

Terapia adjuvante para erradicación de H. pylori

Reduce los síntomas debidos a la mala digestión de la lactosa

Alivia algunos síntomas del síndrome de intestino irritable

bulgaricus + S. thermophilus L. acidophilus + B. bifidum (Cepas cultech) S. cerevisiae (boulardii) lio Oligofructosa L. rhamnosus GG B. clausii (Cepas enterogermina) AB yogurt con lactobacilos y bifidobacterias no especificados S. cerevisiae (boulardii) lio L. casei DN-114 001 en leche fermentada con L. bulgaricus + S. thermophilus Yogurt común con L. bulgaricus + S. thermophilus

B. infantis 35624 L. rhamnosus GG Mezcla VSL# 3

Mantenimiento de remisión de colitis ulcerosa Prevención y mantenimiento de la remisión en la pouchitis Tratamiento de la constipación Prevención de la enterocolitis

L. rhamnosus GG, L. rhamnosus LC705, B. breve Bb99, y Propionibacterium freudenreichii ssp. Shermanii B. animalis DN-173 010 en leche fermentada con L. bulgaricus + S. thermophilus E. coli Nissle 1917

Mezcla VSL# 3 de 8 cepas (1 S. thermophilus , 4 Lactobacillus , 3 Bifidobacterium ) Lactulosa Oligofructosa B. infantis, S. thermophilus y B. bifidum



2 × 10 ufc cada uno, una vez al día 10 2 × 10 ufc por día 4 g, tres veces por día 6 × 109 ufc, dos veces al día 9 2 × 10 esporas, tres veces al día 9 5 × 10 bacterias viables, dos veces al día

7

1 g or 5 × 10 9 ufc por día 10 10 ufc, dos veces al día

9 10

El yogurt no sometido a tratamiento térmico después de la pasteurización contiene cultivos adecuados para mejorar la digestión de la lactosa en el yogurt 8 10 ufc, una vez al día 9 6 × 10 ufc, dos veces al día 11 4.5 × 10 ufc, dos veces al día 10 10 ufc, una vez al día

11

10

10

10 ufc, dos veces al día

10

5 × 10 bacterias viables, dos veces al día 4.5 × 10 día

11

ufc, dos veces al

20–40 g por día > 20 g por día 9 0.35 × 10 ufc cada cepa, una vez al día

3 8 9 9 9

12 13 14 15

16

17 18

19 20 21

Guías prácticas de la OMGE necrotizante en lactantes pretérmino Prevención de infecciones postoperatorias Tratamiento de hepatoencefalopatía

L. acidophilus + B. infantis (Cepas Infloran) Synbiotic 2000: 4 cepas de bacterias y fibras incluyendo el prebiótico inulina Lactulosa


10 ufc cada uno, dos veces al día 10 10 ufc + 10 g de fibras, dos veces al día

21

45–90 g por día

19

9

22

Referencias para la Tabla 3 1. 2. 3. 4. 5. 6.

7. 8. 9. 10.

11. 12. 13. 14. 15. 16.

17. 18. 19. 20. 21. 22.

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6 Búsquedas, más lecturas, y sitios web 6.1

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6.2

Búsqueda precisa de la literatura referente a la investigación sobre probióticos publicada en los últimos 3 meses en las principales revistas clínicas http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmedyCmd=DetailsSearchyTerm=(%22probiotics%22%5BMeSH +Terms%5D+OR+probiotics%5BText+Word%5D)+AND+(%222007%2F10%2F16%22%5BPDat%5D+%3A+%2 22008%2F01%2F13%22%5BPDat%5DyWebEnv=09JxOvUx8kswm4-6DMXq9xe4_oShrXlrj4jN3Hg

Literatura sensible referente a la investigación publicada sobre los probióticos en los últimos 3 años en todas las revistas http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmedyCmd=DetailsSearchyTerm=%22probiotics%22%5BMeSH+ Terms%5D+AND+(%222005%2F01%2F14%22%5BPDat%5D+%3A+%222008%2F01%2F13%22%5BPDat%5D )yWebEnv=0qr79t5_FnJjRk2YFULCxJoLrMCnofqGFbRxqvJio8IH3K80OzNxv50bA1VGBL-B86UKhd241Fax8%4026410F9F7396D7F0_0144SIDyWebEnvRq=1

Otras lecturas

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Szajewska H, Skórka A, Dylag M. Meta-analysis: Saccharomyces boulardii for treating acute diarrhoea in children. Aliment Pharmacol Ther 2007;25:257−64. PMID 17269987

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Johnston BC, Supina AL, Ospina M, Vohra S. Probiotics for the prevention of pediatric antibiotic-associated diarrhea. Cochrane Database Syst Rev 2007;(2):CD004827. PMID 17443557

3.

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4.

Mallon P, McKay D, Kirk S, Gardiner K. Probiotics for induction of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2007;(4):CD005573. PMID 17943867

5.

Lirussi F, Mastropasqua E, Orando S, Orlando R. Probiotics for non-alcoholic fatty liver disease and/or steatohepatitis. Cochrane Database Syst Rev 2007;(1):CD005165. PMID 17253543

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Deshpande G, Rao S, Patole S. Probiotics for prevention of necrotising enterocolitis in preterm neonates with very low birthweight: systematic review of randomised controlled trials. Lancet 2007;369:1614–20. PMID 17499603


Guías prácticas de la OMGE 9.


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6.3


Sitios Web

1. http://www.dannonprobioticscenter.com/index.asp Compañía Danone  una de las principales organizaciones dedicadas a la i nvestigación en el campo de los probióticos.

2. http://www.isapp.net ISAP: International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics – La Asociación Científica Internacional para Probióticos y Prebióticos. La organización busca generar y difundir la información con investigaciones científicas multidisciplinarias de alta calidad en el campo de los probióticos y prebióticos, y para avanzar en el desarrollo de productos probióticos y prebióticos que promuevan la salud con respaldo científico a nivel mundial. 3. http://www.usprobiotics.org Webcast: Probiotics: Applications in Gastrointestinal Health y Disease Presentado en conjunción con las 72 Jornadas Científicas Anuales del American College of Gastroenterology, otoño de 2007) 4. http://www.fao.org/ag/agn/agns/micro_probiotics_en.asp El sitio de FAO dedicado a la inocuidad alimentaria y calidad de probióticos. 5.

http://www.nestlefoundation.org/


19_probioticos_prebioticos_es

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