KATA PENGANTAR
Puji syukur Penulis panjatkan kepada Tuhan Yang Maha Esa atas rahmat dan karuniany karunianyaa sehingg sehinggaa penulis penulis dapat dapat menyel menyelesaik esaikan an
makalah makalah Eksipien Eksipien
Farma Farmase setik tikaa
ini. ini.
yang yang
berju berjudu dull
“Polimer Mukoadhesif”
Makalah Makalah
ini
disusun untuk memenuhi salah satu syarat tugas mata kuliah Eksipien Eksipien dalam Sediaan Farma rmasi. si. Mak Makalah alah in ini be beris risi ur uraian te tentan tang
peng engertia tian
polimer mukoadhesif, mekanisme pembentukan mukoadhesif, eksipien yang digunakan dan contoh formulasi mukoadhesif mukoadhesif yang penulis buat. Dalam penyusunan makalah ini, penulis banyak sekali mendapat bantuan dari
berbagai
pihak.
Oleh
karena
itu,
dalam
kesempatan
ini
penulis ingin menyampaikan menyampaika n ucapan terima kasih kepada seluruh pihak yang telah membantu dalam menyelesaikan makalah makalah ini. Penulis menyadari bahwa masih terdapat banyak kekurangan dalam makalah ini. Oleh sebab itu, bila ada saran dan kritik yang membangun akan selalu diterima dengan dengan hati terbuka.
Akhir kata semoga semoga Tuhan Tuhan Yang Maha
Esa membalas membalas semua kebaikan dan bantuan yang t elah diberikan selama penyusunan penyusu nan makalah ini dan semoga makalah ini dapat bermanfaat bagi kita semua.
Depok, Desember 2012
Penulis
ii
DAFTAR ISI
KATA
.....................................................................................ii PENGANTAR .....................................................................................ii DAFTAR ISI...................................................................................................iii
BAB I
PENDAHULUAN................................................................................1
1.1.Lata Belakang Masalah..........................................................................1 1.2.Rumusan Masalah..................................................................................1 1.3.Tujuan..................................................................................................... 1 1.4.Metode Penulisan...................................................................................2 1.5.Sistematika Penulisan.............................................................................2 BAB MUKOADHESIF...............................................................................3 BAB III MUKOADHESIF.........................................................12
II
POLIMER
3.1.Polimer Alam.........................................................................................12 3.1.1. 3.1.1.
Kitosan... Kitosan...... ...... ....... ....... ...... ....... ........ ....... ...... ....... ........ ........ ........ ....... ...... ....... ........ ....... ...... ....... ......12 ..12
3.1.2. 3.1.2.
Pektin Pektin.... ........ ....... ...... ....... ....... ...... ....... ........ ....... ...... ....... ....... ...... ....... ........ ....... ...... ....... ........ ....... .......1 ....14 4
3.1.3. 3.1.3.
Gelatin.. Gelatin...... ....... ....... ........ ....... ...... ....... ....... ...... ....... ........ ........ ........ ....... ...... ....... ........ ....... ...... ...... ......15 ...15
3.2.Polimer Semisintetik..............................................................................17 3.2.1. 3.2.1.
HPMC.. HPMC...... ........ ....... ...... ....... ........ ....... ...... ....... ....... ...... ....... ........ ........ ....... ...... ....... ........ ........ ....... ......1 ...17 7
3.2.2. 3.2.2.
PVP... PVP...... ....... ........ ....... ...... ....... ........ ....... ...... ....... ....... ...... ....... ........ ....... ...... ....... ....... ...... ....... ........ ........19 ....19
3.3.Polimer Hidrogel....................................................................................21 3.3.1. 3.3.1.
Karagena Karagenan... n....... ....... ...... ....... ........ ....... ...... ....... ........ ....... ...... ........ ........ ....... ........ ....... ...... ...... .......2 ....22 2 iii
3.3.2. 3.3.2.
Na Alginat.. Alginat...... ........ ....... ...... ....... ....... ...... ....... ........ ....... ...... ....... ........ ........ ....... ...... ....... ........ ....... ....24 .24
3.3. 3.3.3. 3.
Algin Alginat-T at-Thi hiol. ol.... ..... .... .... ..... ..... .... ..... ..... ..... ..... .... .... ..... ..... ..... ..... .... ..... ..... .... .... .... ..... ..... .... .... .... ...27 .27
3.3.4. 3.3.4.
Guar Guar Gum.... Gum....... ...... ...... ....... ....... ...... ....... ........ ....... ...... ....... ......... ........ ....... ........ ........ ....... ....... .......2 ...29 9
3.4.Polimer Hidrofilik..................................................................................30 3.3.1. 3.3.1.
CMC CMC Na..... Na........ ....... ........ ....... ...... ....... ........ ....... ...... ....... ........ ........ ....... ...... ....... ........ ....... ...... ...... ......3 ...31 1
3.3.2. 3.3.2.
Carbomer Carbomer.... ........ ....... ...... ....... ........ ....... ...... ....... ........ ....... ....... ....... ....... ........ ....... ...... ....... ....... ...... .....32 ..32
iv
BAB IV CONTOH FORMULASI.................................................................35 BAB V PENUTUP...........................................................................................59
5.1.Kesimpulan.............................................................................................59 5.2.Saran.......................................................................................................59 DAFTAR PUSTAKA......................................................................................60
v
BAB I PENDAHULUAN
1.1
Latar Belakang
Perkembangan sistem penghantaran obat pada dekade belakangan ini telah sampai
pada
penggunaan
mukoadhesif.
Beberapa
diaplikasikan
kepada
sistem
meningkatkan
kepatuhan
teknologi
keunggulan
penghantaran
pasien
mukoadhesif
obat
mengkonsumsi
antara obat
lain,
karena
ketika dapat bentuk
sediannya dapat diterima dengan baik oleh pasien, meningkatkan efikasi obat, mengurangi efek samping, jarak pemberian dosis lebih panjang, maka kebutuhan tidur penderita tidak terganggu dan tentu saja berimbas pada pencapian kualitas hidup pasien yang lebih baik. Berbagai macam polimer mukoadhesif dapat ditemukan di alam, dibuat semi sintetik, maupun sintetik. Uji daya lekat mukoadhesif dari beberapa polimer eksipien sangat penting dalam pengembangan sediaan lepas lambat oral dengan sistem mukoadhesif untuk meningkatkan ketersediaan hayati obat.
1.2
Rumusan Masalah
Rumusan masalah yang akan dibahas dalam makalah ini yaitu : a) Apa yang dimaksud dengan mukoadhesif? b) Bagaimana meka nisme pembentukan mukoadhesifl? c) Apa saja eksipien yang digunakan yang bersifat mukoadhesif? d) Bagaimana contoh formulasi mukoadhesif?
1.3
Tujuan
Tujuan
penyusunan
informasi kepada
makalah
ini
adalah
untuk
memberikan
pembaca mengenai polimer mukoadhesif yang dapat
digunakan sebagai eksipien dalam sediaan farmasi serta sebagai salah satu syarat yang harus dipenuhi pada mata kuliah Eksipien Farmasetika.
1
1.4
Metode Penulisan
Metode yang penulis gunakan dalam penyusunan makalah ini yaitu metode studi pustaka. Informasi-informasi yang ada dalam makalah ini penulis dapatkan dari beberapa buku mengenai
polimer
teks, jurnal, dan
mukoadhesif
Selain
itu,
literatur-literatur lain
penulis
juga
mencari
dan
terdiri
dari
memperoleh beberapa informasi dari media internet.
1.5
Sistematika Penulisan
Makalah
ini
penulis
susun
dalam
lima
bab
yang
pendahuluan, mukoadhesif, polimer mukoadhesif, formulasi, dan penutup. Pada bab pertama, penulis masalah, penulisan
menjelaskan tujuan,
latar
belakang,
perumusan
metode penulisan, dan sistematika
makalah. Pada bab kedua,
penulis menguraikan tentang
pengertian mukoadhesif, mekanisme mukoadhesif, mucus, serta polimer pada Mucosal Drug Delivery. Pada bab ketiga, penulis menguraikan tentang jenis polimer
mukoadhesif.
sepuluh
Pada bab keempat, penulis
menguraikan tentang contoh formulasi mukoadhesif. Pada bab kelima, penulis simpulkan isi makalah dan membuat saran. Akhirnya, penulis menyajikan daftar pustaka sebagai bahan referensi penulis dalam penyusunan makalah.
2
BAB II MUKOADHESIF 2.1. Definisi Mukoadhesif
Mukoadhesif berasal dari kata mukosa dan adhesi. Mukosa merupakan membran
pada
tubuh
yang
bersifat
musin. Sedangkan adhesi berarti
semipermeabel
dan
mengandung
gaya molekuler pada area kontak antar
elemen yang berbeda agar dapat berikatan satu sama lain. Jadi, mukoadhesif adalah sistem pelepasan obat dimana terjadi ikatan antara polimer alam atau sintetik dengan substrat mukus.
biologi
yaitu
permukaan
Sistem mukoadhesif dapat menghantarkan obat menuju site-
spesific melalui ikatan antara polimer hidrofilik dengan bahan dalam formulasi suatu obat, dimana polimer tersebut dapat melekat pada permukaan biologis dalam waktu yang lama. Sistem penghantaran ini digunakan untuk memformulasikan sediaan lepas terkendali dengan tujuan memperpanjang waktu tinggal obat tersebut di saluran cerna dan mengatur kecepatan serta jumlah obat yang dilepas. 2.2. Struktur dan Kandungan Mukosa
Mukus
merupakan
membentuk lapisan beradhesi
tipis,
pada permukaan
sekret
jernih
berbentuk epitel
dan
kental
gel kontinyu
mukosa.
Mukus
yang
serta
melekat,
menutupi dan
disintesis
oleh
sel
goblet. Tebal mukus bervariasi antara 50-450 um. Didalam mukus terdapat musin yang mengandung glikoprotein
dengan
berat
molekul
yang
memungkinkan untuk polimer dapat menempel dan mengalami penetrasi. Biasanya mukus terdiri dari air 95 %, glikoprotein dan lemak 0,5-5,0%, garam-garam mineral 1% dan protein bebas 0,5-1%. Namun, komposisi ini dapat berbeda pada setiap individu walau hanya dengan perbedaan konsentrasi yang kecil. Komponen utama mukus yang bertanggung jawab pada viskositas serta sifat adhesi dan kohesinya adalah glikoprotein, suatu protein berbobot molekul t inggi yang memiliki unit oligosakarida (rata-rata 8-10 residu monosakarida dari 5 jenis monosakarida, seperti L-fukosa, D-galaktosa, N-asetil3
D-glukosamin, N-asetil-D-
4
galaktosamin
dan asam sialat.
Unit-unit
monosakarida
tersebut
terikat
dalam rantai oligosakarida. Dengan adanya gugus-gugus tersebut membuat musin dapat berikatan dengan gugus fungsi yang ada pada polimer.
Gambar 2.1. Struktur Gula dalam Glikoprotein 2.3. Mekanisme Kerja Polimer Mukoadhesif
Prinsip
penghantaran
obat
dengan
sistem
mukoadhesif
adalah
memperpanjang waktu tinggal obat pada organ tubuh yang mempunyai lapisan mukosa. Sistem mukoadhesif akan dapat meningkatkan kontak yang lebih baik antara
sediaan
dengan
jaringan
tempat
terjadinya
absorpsi
sehingga
konsentrasi obat terabsorpsi lebih banyak dan diharapkan akan terjadi aliran obat yang tinggi melalui jaringan tersebut. Adapun secara keseluruhan mekanisme kerja dari polimer mukoadhesif adalah sebagai berikut : 1.
Terjadi kontak antara
polimer dengan permukaan mukosa yang
disebabkan karena adanya
pembasahan yang baik ataupun karena
swelling pada polimer. 2. Setelah berkontak, terjadi penetrasi dari rantai polimer kedalam permukaan jaringan atau interpenetrasi rantai polimer dan mukosa. 3. Terbentuklah ikatan kimia antara rantai polimer dengan molekul musin, yang mempertahankan pelekatan polimer ke mukosa.
5
Gambar 2.2. Dua Tahapan Mekanisme Bioadhesif
a) Interaksi mukosa yang terjadi diantaranya adalah:
– Ikatan ionik Terjadi apabila dua muatan ion yang berlawanan saling tarik menarik melalui interaksi elektrostatik membentuk ikatan yang kuat.
– Ikatan kovalen Terjadi peristiwa saling memberi dan menerima elektron
pada
pasangan elektron untuk memenuhi orbital keduanya. Jenis ikatan ini sangat kuat.
– Ikatan hidrogen Terjadi apabila atom hidrogen yang membawa muatan agak positif, terikat
secara
kovalen
dengan
atom
elektronegatif,
seperti
oksigen, fluorine atau nitrogen.
– Ikatan Van der Walls Jenis ikatan yang paling lemah yang timbul karena adanya interaksi dipol-dipol dan dipol-menginduksi daya tarik dipol pada molekul polar dan gaya dispersi dari substansi nonpolar.
6
b) Teori yang dapat menjelaskan mekanisme bioadhesi yaitu: 1. Mekanisme Kimia a. Teori elektronik Adhesi terjadi sebagai akibat pembentukan electric double layer . Akibat
adanya
adanya
polimer
mukoadhesif
gaya
(terutama
tarik-menarik yang
elektrostatik
bermuatan
positif)
antara dengan
glikoprotein pada musin yang bermuatan negatif. b. Teori Adsorpsi Adhesi terjadi akibat pembentukan ikatan hidrogen dan gaya van der Waals antara polimer mukoadhesif dengan membran mukosa. 2. Mekanisme Fisika a. Teori Pembasahan Terjadi karena adanya kemampuan polimer mukoadhesif untuk menyebar secara spontan pada permukaan mukosa. Kontak antara polimer
mukoadhesif dengan cairan tubuh menyebabkan polimer
terbasahi sehingga dapat melekat pada membran mukosa yang lembab. b. Teori Interpenetrasi (Difusi) Terjadi
interdifusi
rantai
polimer
dikendalikan oleh gradien konsentrasi dan serta mobilitas rantai
molekul.
Seberapa
dengan
musin
yang
dipengaruhi oleh panjang jauh
rantai
polimer
berpenetrasi tergantung pada koefisien difusi dan waktu kontak.
7
Gambar 2.3. Ilustrasi Mekanisme Mukoadhesif Menggunakan Teori
Difusi c. Teori Fraktur Teori fraktur menjelaskan mengenai kegagalan suatu sediaan untuk melekat
pada
lapisan mukus karena terjadi hidrasi yang
berlebihan. Hidrasi berlebihan tersebut membentuk massa gel yang licin sehingga sulit melekat pada permukaan mukus. c) Faktor yang mempengaruhi sistem penghantaran mukoadhesif: 1. Polimer Mukoadhesif : a. Bobot molekul Dengan
meningkatnya
bobot
molekul
polimer,
terjadi
peningkatan kekuatan mukoadhesif polimer. Polimer dengan berat molekul besar yang non
hidrat
membentuk
ikatan
yang
akan
berinteraksi dengan substrat, sementara polimer dengan berat molekul rendah akan membentuk gel lemah yang mudah larut. b. Konsentrasi polimer mukoadhesif Secara umum, konsentrasi polimer dalam kisaran 1-2,5%. Untuk sediaan padat, semakin besar konsentrasi polimer maka semakin kuat sifat adhesinya.
8
c. Fleksibilitas rantai polimer Rantai polimer yang fleksibel membantu penetrasi dan proses belitan rantai
polimer
dengan lapisan mukosa menjadi lebih baik
sehingga meningkatkan
kekuatan
bioadhesif.
Fleksibilitas
dari
rantai polimer umumnya dipengaruhi oleh reaksi tautan silang dan hidrasi
polimer jaringan.
Semakin
banyak
reaksi
tautan
silang,
fleksibilitas dari rantai polimer berkurang. 2. Faktor Lingkungan : a. pH pH medium berpengaruh dalam kemampuan mukoadhesif suatu polimer, contohnya pada kitosan. Pada pH yang netral atau basa, kitosan akan memiliki kemampuan mukoadhesif yang baik. b. Waktu kontak Dengan peningkatan waktu kontak, terjadi proses peningkatan hidrasi dari matriks polimer kemudian proses interpenetrasi dari rantai polimer.
Lapisan
fisiologis
mukosa
dapat
bervariasi
tergantung
pada patogenesis-sifat fisiologis tubuh manusia. 3. Faktor Fisiologis a. Waktu penggantian musin (mucin turn over ) Penggantian mukus, penting
molekul untuk
musin 2
hal.
secara
alamiah
Pertama,
dari
lapisan
penggantian
musin
diperkirakan akan membatasi waktu tinggal mukoadhesif pada lapisan mukus. Seberapa pun kekuatan mukoadhesif, mukoadhesif akan lepas dari permukaan karena penggantian penggantia n keberadaan
mukoadhesif.
akan Kedua,
musin. Kecepatan berbeda penggantian
dengan musin
akan
melarutkan sejumlah molekul musin. Molekul ini berinteraksi dengan mukoadhesif sebelum terjadi interaksi dengan lapisan mukus.
9
Penggantian musin tergantung pula pada faktor lain seperti keberadaan makanan. Kecepatan penggantian musin baik pada keadaan lambung kosong maupun penuh dapat membatasi waktu tinggal sediaan mukoadhesif karena jika mukus lepas dari membran, polimer bioadhesif tidak dapat menempel lebih lama. b. Penyakit tertentu Adanya penyakit yang dapat merubah sifat-sifat fisikokimia dari mukus. Perubahan struktural mukus pada kondisi penyakit ini belum diketahui secara pasti. Jika mukoadhesif akan digunakan dalam keadaan sakit, maka sifat mukoadhesi harus terlebih dahulu dievaluasi pada kondisi yang sama. 2.4 Karakteristik Polimer Mukoadhesif
Beberapa karakteristik yang dipertimbangkan:
– Polimer memiliki produk degradasi yang non-toksik dan tidak bersifat mengabsorbsi pada saluran mukosa.
– Tidak bersifat iritan pada membran mucus. – Tidak memiliki ikatan kovalen yang kuat dengan permukaan sel epitel mucus. – Dapat menghantarkan obat secara cepat menuju suatu jaringan dan harus bisa mengantarkan agen aktif obat pada site spesifiknya.
– Dapat bekerja bersama dengan obat dan t idak mengalami hidrasi yang berlebihan pada pelepasan obat.
– Polimer tidak mengalami dekomposisi pada penyimpanannya. – Harga dari polimer terjangkau. – Dapat bercampur dengan zat aktif namun tidak menghalangi pelepasan obat, dan memiliki kestabilan yang baik. Karakteristik-karakteristik tersebut dipengaruhi oleh sifat polimer, seperti muatan, adanya
fisikokimia
ikatan hidrogen, hidrofobisitas, fleksibilitas,
dan bobot molekul. Faktor lingkungan yang perlu diperhatikan meliputi kelarutan,
1
pH, kekuatan ionik, dan kehadiran garam lain (misalnya garam empedu)
atau
makromolekul lain (misalnya antibodi, enzim, atau polisakarida). Polimer mukoadhesif dapat bersifat biodegradabel maupun non biodegradabel. Beberapa sifat fisikokimia
polimer
yang
berpotensi
memberikan sifat adhesif antara lain: 1. Memiliki berat molekul yang besar (>100000 Da), dibutuhkan untuk menghasilkan interpenetrasi dan pembelitan dengan rantai musin. 2. Berupa
molekul hidrofilik yang mengandung sejumlah be sar gugus
fungsional sehingga dapat membentuk ikatan hidrogen dengan musin. 3. Polielektrolit anionik dengan densitas muatan hidroksil dan karboksil yang tinggi. 2.5 Keuntungan Polimer Mukoadhesif
Adapun keuntungan penggunaan polimer mukoadhesif adalah sebagai berikut :
– Dapat membuat obat dengan target spesifik, yaitu pada membran mukosa pada tubuh seperti pada lambung atau
pada usus, sehingga dapat
meningkatkan efektivitas obat.
– Memungkinkan untuk mempertahankan waktu tinggal obat seperti di dalam saluran cerna, yang akan memberikan respon klinik yang diperpanjang dan konsisten pada penderita.
– Waktu paruh obat menjadi lebih panjang sehingga dapat meningkatkan kepatuhan pasien karena dapat menurunkan frekuensi pemberian obat kepada pasien.
– Kenyamanan penggunaan obat menjadi pada pasien menjadi lebih baik.
1
2.6 Klasifikasi Polimer Mukoadhesif
Polimer mukoadhesif berdasarkan sumbernya, digoolongkan menjadi 2: 1. Polimer sintetik Contohnya antara lain derivat selulosa (metilselulosa, etilselulosa), poli(asam akrilat), polietilenoksida, dan polivinil alkohol. 2. Polimer alami Contohnya antara lain tragakan, natrium alginat, guar gum, karaya gum, lektin, gelatin, dan pektin.
Sedangkan, menjadi:
berdasarkan
mekanisme
kerjanya,
dapat
digolongkan
1. Polimer Hidrofilik Polimer larut air yang akan mengembang setelah mengalami kontak dengan air dan akan terdisolusi. Contohnya antara lain metil selulosa, hidroksietil selulosa, karbomer, kitosan,
CMC
Na, hidroksi propil metil selulosa,
termasuk juga polivinil pirolidon. 2. Hidrogel Rantai polimer
yang
memiliki
crosslink dan
memiliki
kemampuan
mengembang yang terbatas di dalam air. Kemampuan ini tergantung pada gugus
fungsional yang
bersifat
hidrofilik
(hidroksil, amino, dan
karboksil). Selain mengabsorbsi air, polimer ini juga memiliki kemampuan adhesi pada mucus yang melindungi epitel. Contohnya antara lain poli (asam akrilat), karagenan, natrium alginat, dan guar gum. 3. Polimer termoplastik Polimer ini meliputi non-erodible neutral polystyrene dan semi-crystalline bio- erodible. Contohnya antara lain polianhidrida, asam polilaktid, hidroksi propil met il selulosa, CMC Na.
1
BAB III POLIMER MUKOADHESIF 3.1.
Polimer Alam
3.1.1. Kitosan
Gambar 3.1. Struktur Kimia Kitosan •
Nama Kimia Poly-b-(1,4)-2-Amino-2-deoxy-Dglucose
•
Sinonim 2-Amino-2-deoksi-(1,4)-b-D-gluKopiranan; chitin deasetilasi;
Kitosani
deasetilasi
hidroklorida chitin;
b-1,4-poly-D-glukosamin;
poli-D-
glukosamin; poli-(1,4-b-D-gluKopiranosamin). •
Pemerian Serbuk putih atau putih kekuningan, berbau.
•
tidak
Berat Molekul 10 000–1 000 000
•
Kelarutan Sedikit larut dalam air, praktis tidak larut dalam etanol (95%) dan pelarut organik lainnya.
•
pH 4,0 – 6,0 1
•
Fungsi Agen penyalut, disintegrant, film-forming agent , mukoadhesif, tablet binder; viscosity increasing agent .
•
Konsentrasi 5-10 %
•
Stabilitas Kitosan stabil pengeringan.
pada
suhu
ruang,
meskipun higroskopis
setelah
Penyimpanan
kitosan
dalam
tertutup
wadah
yang
rapat dalam tempat yang dingin dan kering •
Inkompabilitas Kitosan inkompatibel dengan agen pengoksidasi kuat.
•
Mekanisme sebagai mukoadhesif Kitosan memiliki gugus membentuk NH3 bermuatan
+
NH2,
pada
suasana asam terionisasi
dan berikatan dengan komponen mukosa yang
negatif.
pada kitosan dengan
Ikatan hidrofobik
terjadi antara
gugus residu
gugus asetil pada asam sialat. Ikatan hidrogen
terjadi antara gugus hidrogen pada chitosan dengan senyawa penyusun mukosa lainnya. Mekanisme mukoadhesi terjadi dalam dua tahap, dimana pada tahap pertama dikarakterisasi dengan adanya kontak antara kitosan dengan membran mukus,
dengan penyebaran dan
( swelling ) pada formulasi,
menginisisasi
pengembangan
dalamnya kontak dengan
lapisan mukus. Pada tahap kosolidasi, kitosan diaktivasi oleh adanya kelembaban,
dengan keadaan
tersebut,
menyebabkan
terjadinya
penempelan melalui ikatan hidrogen atau ikatan elestrostatik pada gugus yang dimiliki kitosan.
3.1.2. Pektin
Gambar 3.2. Rumus struktur Pektin •
Nama Kimia Pektin
•
Sinonim Metopektin, Metil Pektin, Metil Pektinat, Mexpektin, Pektina, Asam Pektinat.
•
Pemerian Berupa bubuk atau serbuk, berwarna putih kekuningan, tidak berbau dan memiliki rasa mucilago.
•
Berat Molekul 30 000–100 000.
•
Kelarutan Larut dalam air, tidak larut dalam etanol 95 % dan pelarut organik lainnya.
•
pH 6,0–7,2
•
Fungsi Adsorben, emulsifying agent, gelling agent, hickening agent , mukoadhesif Agen penstabil.
•
Pengunaan 0,5 – 5 %
•
Stabilitas Pektin bersifat tidak reaktif dan stabil, simpan ditempat yang kering dan dingin.
•
Mekanisme sebagai mukoadhesif Pektin memiliki banyak gugus karboksilat yang dapat berikatan dengan gugus
fungsi yang ada pada
musin. Pektin mengalami
pembasahan yang menyebabkan swelling sehingga pektin berkontak dengan rantai musin pada lapisan mukus. Kemudian gugus karboksil pada pektin akan berikatan dengan gugus fungsi yang ada pada musin dengan ikatan hidrogen sehingga pektin menempel pada mukosa, adanya electrostatic mukosa
repulsion
yang
terjadi
antara
3.1.3. Gelatin
Gambar 3.3. Rumus Kimia Gelatin
Nama Kimia Gelatin
•
dan
yang mempertahankan ikatan antara polimer pektin dan
mukosa.
•
pektin
Sinonim Glatina, Gelatin, Instagel, Kolatin, Solugel, Vitagel.
•
Pemerian Berwarna kuning, praktis tidak berbau dan berasa, tersedia dalam translucent sheets, granul ataupun serbuk.
•
Berat Molekul 20 000–200 000 bergantung pada banyaknya amin yang terikat.
•
Kelarutan Praktis tak larut dalam aseton, kloroform, etanol (95%), eter dan metanol. Larut dalam gliserin, asam dan basa, namun asam atau basa kuat dapat mengakibatkan presipitasi. Dalam air, gelatin mengembang dengan kemampuan sebanyak 5-10 kali air. Gelatin larut dalam air diatas suhu 40°C membentuk larutan koloid, dan membentuk gel pada suhu 3540°C. Sistem gel-padat ini bersiat thiksotropik dan heat reversible (dapat kembali ke bentuk semula dengan pemanasan).
•
pH 3,8–5,5 (type A) 5,0–7,5 (type B)
•
Penggunaan Polimer mukoadhesif dengan konsentrasi 1-2% pada sistem penghantaran obat GIT, bukal, ocular dan vaginal.
•
Fungsi Agen penyalut, film-forming agent, gelly agen, suspending agen, tablet binder, mukoadhesif, viscosity-increasing agent .
•
Stabilitas Gelatin kering stabil dalam udara. Gelatin cair juga stabil untuk waktu yang lama pada kondisi tempat penyimpanan yang dingin tapi akan terdegradasi oleh bakteri. Pada temperature dibawah 50 °C, larutan gelatin akan depolimerisasi serta akan menurunkan kekuatan gel.
•
Inkompabilitas Gelatin
merupakan
material
amfoterik
yang
akan
bereaksi
dengan asam dan basa. Gelatin juga merupakan protein dan memiliki
karakteristik
kimia
seperti
dapat
kandungan asam
terhidrolisis
oleh
aminonya. Gelatin
enzim
juga dapat
proteolitik
akibat
bereaksi dengan
aldehid dan gula aldehid, polimer anionic dan kationik, elektrolit, ion logam, plasticizer, pengawet, Gelatin
dapat
pengoksidasi
kuat
dan
surfaktan.
mengendap akibat alkohol, kloroform, eter, garam
merkuri dan asam tannat •
Mekanisme sebagai mukoadhesif Sifat anionik yang dapat membentuk ikatan hidrogen dengan mucin-tipe glikoprotein melalui interaksi karboksil–hidroksil dan gugus amino.
3.2.
Polimer Semisintetis
3.2.1. Hidroksi Propil Metil Selulosa (HPMC)
Gambar 3.4. Struktur kimia hidroksipropil metil selulosa •
Nama Kimia Cellulose ether
•
Hydroxypropil
methyl
Sinonim Methocel,
Metilselulosa
propilengikol
eter,
metil
hidroksipropilselulosa, Metolose.
•
Pemerian Berupa serbuk putih atau hampir putih, tidak berbau, tidak berasa.
•
Berat Molekul 10000 – 1500000
•
Kelarutan Larut dalam air dingin, praktis tidak larut dalam kloroform, etanol (95%) dan
eter; namun larut dalam campuran etanol dan
klorometana, campuran metanol dan diklorometana, dan campuran air dan alkohol. Larut dalam larutan aseton encer, campuran diklorometana dan propan-2- ol, dan pelarut organik lain •
pH 5, 0- 7,5
•
Fungsi Sebagai matriks bioadhesif, matriks penyalut, matriks sustained release, bahan pengemulsi, matriks mukoadhesif, bahan pensuspensi, matriks extended release, matriks dalam modifikasi pelepasan. .
•
Penggunanaan 20-75% ( b/b)
•
Stabilitas Serbuk hidroksi propil metil selulosa memiliki stabilitiasnya yang cukup baik akan tetapi higroskopis setelah dilakukan pengeringan. Sebagai larutan
stabil
pada
pH 3-11.Serbuk
sebaiknya
disimpan
dalam wadah tertutup rapat dalam tempat yang sejuk dan kering. •
Inkompatibilitas Agen pengoksidasi, hidroksi propil metil selulosa tidak akan membentuk kompleks dengan garam logam atau molekul organik ionik menjadi bentuk yang tidak larut dan mengendap.
•
Mekanisme sebagai mukoadhesif Hidroksi propil metil selulosa merupakan merupakan polimer semi sintetis yang bersifat hidrofilik dan biodegradable yang dapat terdegradasi oleh enzim selulose. Ketika terjadi kontak dengan air atau cairan GIT maka akan terjadi hidrasi dan peregangan rantai sehingga dapat membentuk lapisan gel kental. Pelepasan obat dapat terjadi melalui difusi dan atau erosi dari matriks. Campuran dari alkil hidroksi alkil selulosa eter yang terdiri dari gugus metoksi dan
hidroksipropil.
membentuk ikatan hidrogen dengan (karboksil
atau
hidroksil)
pada
Maka, gugushidroksil akan gugus
polimer
hidrofilik
fungsional
mukoadhesif
sehingga
menghalangi atau mencegah interaksi tegangan permukaan mukosa. Formasi
ikatan
mukoadhesif
hidrogen
dengan
lapisan
antara mukus
gugus
hidrofilik
polimer
dari
permukaan
mukosa
merupakan faktor yang menentukan lamanya mukoadhesif yang terjadi.
3.2.2. Polivinil Pirolidon (PVP)
Gambar 3.5. Struktur Kimia Polivinilpriolidon
Povidone merupakan polimer sintetik yang pada dasarnya terdiri atas
kelompok
linier
1-vinil-2-pyrrolidinone,
derajat
polimerisasi
yang menghasilkan polimer dari berbagai berat molekul. Berbagai jenis Povidone ditandai dengan viskositas yang dinyatakan sebagai nilai K. PVP K-15 mempunyai derajat viskositas 13-19, PVP K-30 derajat vsikositas 27- 33, PVP K- 60 derajat viskositas 50 – 62, PVP K -90 derajat vsikositas nya 80-100. Dan PVP K-120 derajat vsikositasnya 108-130.
•
Nama Kimia 1-Etenil-2-piroolidinone homopolimer
•
Sinonim Kollidon; Plasdone; poly[1-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)ethylene]; polyvidone; polyvinylpyrro lidone; povidonum;
Povipharm;
Polivinil;
1-vinyl-2-
pyrrolidinone polymer, Povidone. •
Pemerian Berupa serbuk, higroskopis.
•
berwarna
putih
kecokelatan,
tidak
berbau
dan
Rumus empiris dan berat Molekul (C6H9NO)n dengan berat molekul 2500–3 000 000.
•
Kelarutan Sangat larut dalam asam, kloroform, etanol (95%), keton, methanol, dan air. Praktis tidak larut dalam eter, hidrokarbon, dan minyak mineral.
•
pH 3,0–7,0
•
Fungsi Pembentuk film (lapisan), suspending agent, binder , agent mukoadhesif, agen pengompleks.
•
Penggunaaan Untuk sediaan mukoadhesif digunakan konsentrasi 310%
•
Stabilitas Povidon akan menggelap atau berubah warna menjadi gelap pada suhu 150 °C dengan mengurangi kelarutan.
•
Inkompabilitas Povidon inkompabilitas dengan garam anorganik, resin alam dan resin sintetis.
•
Mekanisme sebagai mukoadhesif Povidon memiliki sifat hidrofilik dan mudah larut dalam air sehingga ia mampu menarik air disekitarnya. Semakin cepat dan semakin banyak jumlah air yang ditarik, semakin cepat pula matriksnya
terbasahi terbasa hi sehingga membentuk gel akan cepat, kemudian adanya gugus hidrofilik me me lalui ik ikatan pada
membran membra n
hidrogen sehingga
akan melekat
mukus.Tetapi kemampuan mukoadhesif dari Povidon kurang begitu baik, biasanya diko mbinasikan dengan polimer poli mer lain. (Lalatendu Panigrahi, et al. Design and Characterization of Mucoadhesive Mucoadhesive Buccal Patches of Salbutamol Sulphate Sulphate))
Pada formulasi ini digunakan polimer-polimer yaitu Povidon, Hidroksi propil metil selulosa, dan Chitosan. Konsentrasi Povidon yaitu 1%, Hidroksi propil metil selulosa 75% dan Carbopol 0,5%. Dari hasil uji uji form formul ulas asii
ini ini
dida didap patka atkan n
bahw bahwaa
mukoadhesif mukoadhesif dengan mekanisme mekanisme kerja
Povid ovidon on
memi memili liki ki
sifa sifatt
adalah swelling tetapi untuk
memaksimalkan sifat mukoadhesifnya mukoadhesifnya dikombinasikan dengan polimer yang lain.
3.3.
Polimer imer Hidr idrogel
Hidrogel didefinisikan sebagai rantai polimer cross-linking 3 dimensi yang memiliki kemampuan menahan air dalam struktur berpori dari polimer tersebut. Kapasitas penjerapan penjerapan air adanya adanya gugus gugus fungsional fungsional
oleh hidrogel hidrogel utamanya disebabkan disebabkan oleh
hidrofil hidrofilik ik
karboksilat. Secara umum,
seperti seperti hidroks hidroksil, il,
amino amino
peningkatan densitas
menyebabkan pe penurunan
crosslinking
mukoadhesif
karena
mampu menurunkan menurunkan kemampuan kemampuan solubilitas solubilitas dan swelling. swelling. Sifat
swellable swellable
dari
polimer
s if a t
dan gugus gugus
ini dikarenakan dikarenakan
adanya adanya
penyerapan penyerapan
air
dan berinteraksi
(adhesi) dengan mukus yang menutupi sel epitelia pada lambung. Polimer
mukoadhesif
hidrogel
digunakan
untuk
memperbaik i
bioavailabilitas bioavail abilitas obat-obat obat-o bat yang sukar larut air karena mampu meningkatkan waktu retensi dalam sistem penghantaran dalam saluran pencernaan. Contoh
polimer
ini:
kopolimer
asam
poliakrilat-co-akrilamida,
karagenan karagenan,, Na alginat, alginat, guar guar gum, gum, guar guar gum termodifik termodifikasi, asi, dan lain-lain. lain-lain. Diantara semua polimer bioadhesif hidrogel, asam poliakrilat-co-akrilam poliakrilat-co-akrilamida ida dipertimbangkan sebagai polimer mukoadhesif superior, tetapi suhu transisi yang tinggi dan energi bebas antarmuka yang t inggi dari polimer polimer ini tidak membiarkan pembasa han pada permukaa n tahap
opt ima l dan
mukosa
menyebabkan ke hilanga n
de ngan int erpe netrasi
dan interdifusi dari polimer ini sehingga biasanya dikopolimerisasi dengan PEG atau PVP untuk memperbaiki sifat pembasahannya
3.3.1. Karagenan
Gambar 3.6. Struktur Kimia Karagenan
Karagenan dibagi menjadi tiga famili berdasarkan posisi gugus sulfat dan ada atau tidaknya anhidrogalaktosa.
L-karagenan merupakan polimer non-gel yang mengandung 35%
est er
sulfat
namun
t idak
mengandung
3,6 -
anhidrigalaktosa.
I-karagenan merupakan polimer gel yang mengandung 32% ester sulfat dan 30% 3,6-anhidrogalaktosa.
K-karag K-karagenan enan merupak merupakan an polimer polimer gel yang yang sangat sangat baik dan mengandung mengandung struktur khusus khusus yang mengandung mengandung 25% ester sulfat dan 34% 3,6-anhidrogalaktosa.
•
Stabilitas Karagenan bersifat higroskopis sehingga harus disimpan dalam wadah yang tertutup rapat, sejuk, dan kering. Tidak stabil pada pH lebih dari 9.
•
Inkompabilitas Karagenan membentuk kompleks dengan material kationik sehingga akan merusak
sifat fisikokimia(kelarutan,
perubahan
pH).
Karagenan berinteraksi dengan makromolekul lainnya (contoh : protein) sehingga akan peningkatan
menimbulkan
beberapa
viskositas, pembentukan gel,
efek seperti stabilisasi atau
presipitasi. •
Konsentrasi penggunaan 1,5 % karagenan atau kemampuan sebagai polimer mukoadhesif dapat ditingkatkan dengan co-processed antara
karagenan:gelatin dengan
perbandingan 1:1 •
Mekanisme sebagai mukoadhesif Karagenan memiliki gugus hidroksil yang berperan penting dalam pembentukan
ikatan
hidrogen
sehingga
mempunyai
sifat
mukoadesif. Gugus hidrofil ini akan mengikat air sehingga air akan terjerap
pada matriks. Penjerapan
fleksibilitas pada rantai polimer fleksibel
dapat
membantu
air ini dapat
dimana
rantai
meningkatkan
polimer
yang
dalam penetrasi dan pembelitan rantai
polimer dengan lapisan mukosa sehingga meningkatkan sifat adhesi. Selain itu, gugus hidrofil juga berfungsi dalam membentuk
ikatan
hidrogen dengan jaringan biologis dalam hal ini jaringan epitel pada saluran pencernaan. Karagenan dapat digunakan dalam formulasi untuk sediaan oral, optalmik, dan bukal. Karagenan memiliki sifat mukoadhesi pada daerah orofaringeal. Selain itu karagenan juga dapat menempel pada membran vagina sehingga dapat digunakan dalam sediaan untuk vaginal.
3.3.2. Na Alginat
Gambar 3.7. Struktur Kimia Na Alginat
Keterangan : M = D-asam mannosiluronat, dan G = L-asam guluronat
Alginat
berasal
alginat adalah
dari
dinding
sel
algae
coklat.
Natrium
garam natrium dari asam alginat dan merupakan
campuran dari asam poliuronat
yang
tersusun dari residu D-
mannuronat dan asam L- guluronat. •
Kelarutan Praktis tidak larut etanol (95%), eter, kloroform dan campuran etanol/air dengan komposisi etanol lebih dari 30%. Praktis tidak larut pelarut organic lainnya dan pelarut asam dengan pH kurang dari 3. Melarut perlahan dalam air membentuk larutan koloid kental. Dalam medium asam (lambung), natrium alginate secara cepat berubah +
menjadi asam alginate yang tak larut akibat protonasi H , yang akan mengembang sesuai hidrasi •
Konsentrasi Penggunaan Polimer
mukoadhesif
dengan
konsentrasi
1-2%
pada
sistem
penghantaran obat GIT, bukal, okular dan vaginal. •
Stabilitas Natrium
alginat
memiliki
penyimpanan dalam
wadah
sifat yang
higroskopis sejuk,
yang
stabil
pada
tertutup
rapat,
dan
kelembaban rendah. Na alginat stabil pada pH 4-10. Zat ini akan mengalami presipitasi pada
pHdibawah 3. Larutan Na alginat tidak boleh disimpan dalam wadah logam. •
Inkompabilitas Dengan turunan akridin, fenilmerkuri asetat dan nitrat, garam kalsium, logam berat dan etanol konsentrasi > 5%. Konsentrasi kecil elektrolit dapat meningkatkan viskositas, sedangkan konsentrasi tinggi elektrolit (misalnya 4% NaCl) menyebabkan saltingout.
•
Mekanisme sebagai mukoadhesif Digunakan sebagai hidrogel sediaan mukoadhesif pada konsentrasi 12% -
Sifat ionik alginate Alginat merupakan polisakarida
bermuatan negatif
/ anionik
(polianion) yang dapat membentuk ikatan hidrogen dengan mucintype glycoprotein melalui interaksi karboksil–hidroxil. -
Tegangan permukaan alginat yang rendah Tegangan permukaan alginat (31.5 mN/m) lebih rendah dari tegangan permukaan mucin coated cornea (38 mN/m) sehingga dapat menyebar dan melekat dengan baik.
-
Cepat mengembang (swelling) Luas permukaan mucus yang kontak dengan polimer lebih luas sehingga membantu interaksi antar keduanya.
Untuk
membentuk matriks hidrogel
yang
baik,
natrium alginat 2+
membutuhkan kation divalen (contoh yang sering digunakan Ca ). Kation ini kemudian
akan
membentuk
kompleks
dengan
alginat
membentuk
matriks hidrogel. Kation ini juga berfungsi dalam membentuk ikatan hidrogen dengan asam sialat sehingga matriks melekat pada permukaan jaringan epitel. 2+
Matriks antara Ca
dengan alginat akan menghasilkan matriks gel yang
bersifat rigid (kaku) tetapi memiliki sifat mukoadhesif yang bagus.
Gambar 3.8. a. Rantai Na-alginate; b. Matriks Kalsium Alginat
Gambar 3.9. Kompleks antara Ca
2+
dengan Alginat
3.3.3. Alginat-Thiol
Thiomer (thiolated polymer) = generasi polimer kedua dalam bentuk
modifikasi eksipien dengan penambahan gugus thiol pada
bagian gugus
karboksilat
asam
alginat.
Alginat-thiol dibuat dengan mencampurkan perbandingan 1:2 alginat dan L-cysteine. Walaupun ikatan yang terbentuk adalah ikatan kovalen, namun mekanisme mucin-turnover (mekanisme pergantian musin) dapat membatasi lama dan kuatnya ikatan polimer pada mucus. Waktu mucin turnover pada manusia terjadi setiap 12-24 jam. Gugus sulfida pada L-cysteine akan terikat pada molekul glikoprotein berinteraksi satu sama lain membentuk matriks polimer crosslinked
dan
membentuk
ikatan
kovalen
melalui
jembatan
disulfida antara polimer dengan mucin. Sehingga, thiolated polymer memiliki sifat mukoadhesif yang paling kuat diantara eksipien polimer lainnya.
Gambar 3.10. Struktur Alginat-Thiol (L-Cysteine)
Gambar 3.11. Sintesis Na-Alginat-Sistein (Thiol) dengan Modifikasi
Kimia menggunakan EDAC (1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride)
Gambar 3.12. Ikatan Kovalen (disulfida) Antara Thiolated Polimer dengan
Musin 3.3.4. Guar Gum
Gambar 3.13. Struktur Kimia Guar Gum
•
Deskripsi: Merupakan polisakarida hidrokolid dengan BM tinggi yang mengandung galactan dan mannan yang terhubung melalui ikatan glikosida
•
Kelarutan: Praktis tidak larut dalam pelarut organik. Dalam air dingin dan panas, guar gum terdispersi dan mengembang membentuk massa kental.
•
Inkompatibilitas: Kompatibel dengan hidrokoloid dari tumbuhan seperti tragacanth. Tidak compatibel dengan aseton, etanol, tannin, asam dan basa kuat, serta dengan ion borat.
•
Konsentrasi yang digunakan: 3 % Memiliki kemampuan swelling yang lumayan baik dan memiliki sifat mukoadhesif yang bagus
•
Mekanisme polimer mukoadhesif: Guar gum memiliki gugus hidroksil pada strukturnya sehingga mampu menghasilkan
iktan
hidrogen
antara
guar
gum
dengan
musin
sehingga mampu menghasilkan efek mukoadhesif. Selain itu gugus hidroksil ini mampu menarik dan menjerap air dari medium sehingga menyebabkan rantai belitan antara polimer dengan musin sehingga menyebabkan terjadinya adhesi antara polimer dengan musin.
3.4.
Polimer Hidrofilik
Polimer ini merupakan polimer larut air. Polimer polielektrolit memiliki sifat
mukoadhesif yang lebih baik dibandingkan dengan polimer netral.
Polimer polielektrolit anionik seperti asam poliakrilat dan CMC secara luas digunakan untuk sistem pelepasan dengan prinsip mukoadhesif karena memiliki kemampuan mengikat musin dengan ikatan hidrogen yang kuat pada lapisan mukosa. Polimer telah
polielektrolit
dikembangkan
untuk
kationik polimer
contohnya adhesif
berupa juga
chitosan
karena
yang
memiliki
biokompatibilitas dan sifat biodegradabel yang baik. Chitosan akan mengalami interaksi elektrostatik dengan
rantai
musin
yang
bermuatan
negatif
sehingga menunjukkan sifat
mukoadhesif. Polimer non ionik seperti poloxamer, HPMC, Metil Selulosa, Polivinil Alkohol, PVP juga memiliki sifat sebagai polimer mukoadhesif. Sejumlah
polisakarida
dan
turunannya
seperti chitosan,
metil
selulosa, asam hyaluronat, HPMC, HPC, xanthan gum, gellan gum, guar gum, dan karagenan
dapat digunakan
dan
diterapkan
untuk
sistem penghantaran mukoadhesif okular (daerah mata). Selulosa dan turunannya memiliki sifat permukaan aktif sehingga memiliki kapabilitas membentuk lapisan film. Turunan selulosa dengan energi permukaan yang lebih
rendah secara umum digunakan sebagai sistem okular mukoadhesif
karena mampu mengurangi iritasi pada mata. 3.4.1. CMC Na
Gambar 3.14. Struktur kimia CMC Na •
Rumus Molekul Merupakan selulosa.
•
bentuk
garam
dari
polikarboksimetil
eter
pH w
pH ( larutan 1% /v) 6.0–8.0 •
Kelarutan Praktis tak larut dalam aseton, etanol (95%), eter dan toluen. Mudah terdispersi
dalam
air
pada
semua
temperature,
membentuk
larutan kolid jernih. Kelarutannya dalam air bervariasi bergantung derajat substitusinya (DS).
•
Inkompatibilitas Dengan larutan asam pekat dan larutan garam besi dan logam - logam seperti alumunium, merkuri dan zink. CMC juga inkompatibel dengan xanthan gum. Presipitasi terjadi pada pH < 2 dan bila dicampur dengan ethanol (95%). CMC Na membentuk kompleks coacervates dengan gelatin dan pektin. CMC membentuk kompleks dengan kolagen dan dapat mengendap dengan beberapa protein bermuatan positif.
•
Penggunaan Sebagai
polimer
mukoadhesif
dengan
konsentrasi
1%
pada
sistem penghantaran obat GIT, bukal, ocular dan vaginal. •
Mekanisme sebagai mukoadhesif -
Polimer anionik CMC merupakan polimer bermuatan negatif / anionik (polianion) yang dapat membentuk ikatan hidrogen dengan mucin-type glycoprotein melalui interaksi karboksil–hidroksil.
- Sifat tinggi
mengembang
(swelling)
yang
Luas permukaan polimer yang kontak dengan lapisan mukus meningkat sehingga membantu interaksi antara keduanya. 3.4.2. Carbomer •
Sinonim Acrypol, Acritamer, Acrylic Acid Polymer, Carbomera, Carbopol, Carboxy polymethylene,
polyacrylic
Carboxyvinyl
acid,
polymer, Pemulen, Tego Carbomer.
Karbomer merupakan polimer sintetik dengan BM tinggi dari asam akrilat yang lainnya
di
crosslink
dengan
alil
sukrosa
atau
alil
eter
dari pentaerythriol. Karbomer mengandung sekitar 52%-68%
asam karboksilat (COOH) yang dihitung terhadap sediaan kering. Berat 5
9
molekulnya secara teoritis diperkirakan sekitar 7 x 10 hingga 4 x 10 .
•
Rumus Struktur
Gambar 3.15. Struktur kimia karbomer
Polimer karbomer terbentuk dari pengulangan unit dari asam akrilat. Unit monomernya ditunjukkan dalam lingkaran merah di atas. Rantai polimer di crosslinked dengan alil sukrosa atau alil pentaeritriol. •
Penggunaan Bahan
bioadhesif,
bahan pengemulsi,
matriks
untuk kontrol
menjaga
sediaan
stabilitas emulsi,
lepas
berperan
lambat, dalam
modifikasi rheologi, bahan penstabil, bahan pensuspensi, pengikat tablet •
Kelarutan Mengembang dalam air dan gliserin setelah dinetralisasi dengan etanol 95%. Karbomer tidak terlarut, namun dapat mengembang sehingga memperpanjang pelepasan.
•
Pemerian Karbomer berupa serbuk yang berwarna putih, halus, bersifat asam, higroskopis dengan sedikit bau.
•
Konsentrasi yang digunakan: 3 - 4 %
•
Inkompatibilitas Karbomer
berubah
dengan fenol,
warna
kationik
konsentrasi tinggi. Adjuvant
dengan polimer,
resorsinol asam
dan
kuat,
inkompatibel dan
elektrolit
penggunaan antimikroba tertentu juga
harus dihindari atau digunakan dengan konsentrasi rendah. Besi dan logam katalis transisi dapat menurunkan
dispersi
karbomer.
Kompleks karbomer dengan beberapa guguas fungsional protein dapat
dicegah dengan mengatur pH
dispersi dan atau parameter kelarutan dengan menggunakan alkohol dan poliol yang sesuai. Bentuk kompleks karbomer dengan eksipien lain juga tergantung dari pH. Penyesuaian pH atau parameter kelarutan dapat dilakukan. •
Mekanisme mukoadhesif Carbomer merupakan polimer polianionik yang memiliki banyak gugus
karboksil.
Muatan
anionik
ini
akan
berinteraksi
dengan
musin membentuk suatu belitan antara polimer dengan musin dan mengembang dalam medium cair serta akibat adanya ikatan hidrogen yang berasal dari gugus karboksil dari carbomer sehingga menghasilkan sifat mukoadhesif. Bahan bioadesif yang mengandung gugus karboksilat seperti Carbopol®
dalam suasana asam akan menjadi bentuk tak terionisasi
yang akan membentuk ikatan hidrogen dengan asam sialat, rantai oligosakarida, atau pada protein dari mucin. Pada suasana netral atau sedikit basa bahan bioadesif belitan-belitan
akan terionisasi dan terjadi relaksasi
gugus karboksilat dalam jumlah besar yang disebabkan
karena adanya gaya tolak menolak diantara muatan ion sejenis dari gugus karboksilat. Oleh karena itu pada suasana netral atau sedikit basa seperti di usus sebagian besar ikatan berlangsung melalui penetrasi atau interpenetrasi belitan-belitan tersebut pada permukaan mukus serta ikatan sambung silang antara belitan dengan mucin. Kekuatan mukoadhesif akan meningkat dengan meningkatnya jumlah
polimer
karena
sejumlah
polimer
tersebut
akan
menghasilkan gugus fungsi yang terdisosiasi (COOH) yang akan terikat dengan asam sialat sehingga polimer tersebut.
pada
membran mukosa
akan
meningkatkan
daya
mukoadhesif
BAB IV CONTOH FORMULASI
4.1
Formulasi dan Evaluasi in vitro Tablet Bukal Timolol Maleat
Sediaan obat bukal merupakan alternatif yang menarik untuk rute pemberian obat secara oral, khususnya dalam mengatasi defisiensi yang terkait dengan dosis. Masalah-masalah seperti metabolisme fase 1 dan degradasi obat di saluran gastrointestinal dapat dihindari dengan pemberian
obat
dalam
sediaan bukal. Selain itu, rongga mulut mudah diakses untuk pengobatan sendiri dan dapat segera dihentikan jika terjadi toksisitas dengan menghentikan pemberian obat. Pemberian obat bukal yang menggunakan sistem adhesif membutuhkan 3 hal berikut : a.
bioadhesif untuk mempertahankan sistem di dalam rongga mulut dan memaksimalkan kontak antara obat dengan mukosa
b.
pembawa dalam pelepasan obat pada laju yang sesuai di bawah kondisi mulut
c.
strategi untuk mengatasi permeabilitas yang rendah dari mukosa oral.
Penghantaran obat bukal adhesif memberikan waktu pelepasan obat dan bertindak sebagai bentuk sediaan dengan pelepasan terkontrol. Mukosa bukal merupakan pilihan tempat yang tepat jika diingikan pemberian obat
yang
berkepanjangan karena
bukal
kurang
permeabe l
dibandingkan sublingual. Selain itu, terdapat pemberian obat yang sangat baik dan obat dapat diaplikasikan, diletakkan dan dikeluarkan dengan mudah setiap saat
selama masa
pengobatan.
Hal tersebut
bermanfaat
pada Timolol
untuk mengatasi masalah dosis dimana Timolol memiliki waktu paruh yang sangat pendek. bioavaibilitas
Pelepasan
obat
yang
diperlambat
dan
peningatan
dapat membuat adanya penurunan dosis yang signifikan dan
nantinya akan terkait pada efek samping dosis.
Oleh karena itu, penelitian kali ini memformulasikan tablet bukal mukoadhesif Timolol Maleat menggunakan campuran polimer untuk mencegah metabolism fase 1, degradasi lambung, dan memberikan efek obat yang berkepanjangan. 4.1.1 Alat dan Bahan
A. Bahan 1. Timolol Maleat 2. Polietilen Oksida 3. Hidroksi Propil Metil Selulosa 4. Karbopol 934 5. Manitol 6. Magnesium Stearat 7. Talk
B. Alat 1. Timbangan analitik 2. Spektrofotometer FTIR 3. titrator Karl Fisher 4. Alat uji sifat alir 5. Alat uji kerapatan granul 6. Alat uji waktu hancur 7. Spektrofotometer UV-VIS 8. Media cetak tablet rotary 9. Alat uji kekerasan tablet 10. Alat uji kerenyahan tablet 11. Alat uji disolusi 12. Oven 13. alat-alat gelas
4.1.2
Formulasi Tablet Bukal Mukoadhesif Timolol Maleat
Tabel 1. Formulasi dari tablet bukal mukoadhesif Timolol Maleat
4.1.3
Metode Pembuatan
Zat aktif, polimer dan eksipien dicampur di dalam mortar selama 15 menit campuran
(sebanyak
150
mg)
kemudian
dikompres
dengan
menggunakan biconcave punch in a single-stroke 8-station rotary machine berukuran 8 mm 4.1.4
Evaluasi pada Tablet Bukal Mukoadhesif Timolol Maleat
Evaluasi yang dilakukan adalah : 1. Bobot rata-rata tablet 2. Uji kekerasan 3. Uji friabilitas (kerapuhan) 4. Uji ketebalan tablet 5. Uji Keseragaman kandungan 6. Uji pH Permukaan pH lingkungan (pH permukaan) dari tablet bukal diuji untuk memeriksa adanya efek samping in vivo. pH asam atau basa dapat menyebabkan iritasi pada mukosa bukal, oleh karena itu pH formulasi dijaga agar mendekati menentukan
pH
netral.
Metode
yang
digunakan
untuk
pH permukaan tablet ( Battenberg et al). Alat yang
digunakan adalah gabungan elektroda kaca. Tablet yang mengembang dijaga agar tetap kontak dengan air suling sebanyak 5 mL (pH 6.5 ± 0.05) selama 2 jam pada suhu kamar.
pH diukur dengan cara menghubungkan elektroda dengan permukaan tablet, kemudian diseimbangkan selama 1 menit. 7. Uji Bioadhesi Dalam evaluasi adhesi, penting menggunakan permukaan yang sama yang memungkinkan pembentukan
ikatan
adhesif.
Dalam penelitian
ini,
digunakan mukosa bukal domba sebagai model permukaan mukosa untuk uji bioadhesi. Segera setelah, domba lalu dibawa
ke
laboratorium
mukosa bukal diambil dari dalam
larutan
tyrode
dan
disimpan dalam o
temperatur sodium
40 C.
Komposisi dari
larutan
tyrode
(g/L)
yaitu 8
klorida, 0,2 potassium klorida, 0,134 kalsium klorida dihidrat, 1,0 sodium bikarbonat, 0,05 sodium dihidrogen fosfat, dan 1,0 glukosa. 8. Fabrication of assembly 9. Uji Swelling 6 tablet bukal masing-masing ditimbang (W1) dan ditempatkan secara terpisah pada cawan petri dengan 5 mL buffer fosfat pH 6,8. Pada interval waktu 1 jam, 2 jam, 4 jam, 6 jam, dan 8 jam, tablet dikeluarkan dari cawan petri dan kelebihan air dibuang dengan menggunakan kertas saring. Tablet yang
mengembang
ditimbang
kembali
(W2)
dan
presentase hidrasi dihitung dengan menggunakan rumus berikut : Presentasi Hidrasi : [(W2-W1)/ W1] ×100 10. Uji Disolusi secara In vitro Uji disolusi dilakukan menurut United States Pharmacopoeia (USP) XXIV. Metode dayung berputar digunakan untuk menguji pelepasan obat dari tablet. Medium disolusi terdiri dari 900 mL buffer fosfat (pH 6,8). Pelepasan dilakukan pada suhu 37°C ± 0.5°C, dengan kecepata n rotasi 50 rpm. Sebanyak 5 mL sampel diambil dengan interval waktu yang telah ditentukan (1-7 jam) dan volume diganti dengan medium yang segar. Kemudian sampel disaring melalui kertas saring Whitman no.
40
dan Timolol dianalisis dengan spektrofotometer UV pada
panjang gelombang 296 nm setelah pengenceran yang cukup. Persentase pelepasan obat
menggunakan kurva kalibrasi obat dalam dapar fosfat pH 6,8.
11. Uji Kinetik Pelepasan Obat Dari evaluasi tersebut, yang berkaitan dengan sediaan mukoadhesif ada pengukuran pH permukaan, uji disolusi dan uji swelling . Maka data dan analisis yang akan dibahas disini yang
berkaitan
dengan
sediaan mukoadhesif maka hanya pengukuran pH permukaan, uji disolusi dan uji swelling.
4.1.5
Hasil dan Analisis
1. Uji pH Permukaan Nilai pH permukaan untuk semua formulasi yaitu berkisar antara 5,8 – 6,38, dimana batas pH yang baik yang dapat diterima pH saliva yaitu berkisar antara 5,69 – 6,34. Dari hasil tersebut, dapat disimpulkan bahwa semua formulasi tidak menyebabkan iritasi lokal pada permukaan mukosa.
Tabel 2. Parameter Fisiko Kimia Tablet Bukal Timolol Maleat
2. Uji Bioadhesive Kekuatan bioadhesif ditunjukkan pada tabel 2. Karakteristik bioadhesif dipengaruhi oleh konsentrasi polimer bioadhesif. Apabila konsentrasi polimer meningkat, maka
kekuatan bioadhesif dari formula tersebut
juga meningkat. Formulasi F1, F2, F3, dan
F4 yang menggunakan
Karbopol 934 dan polietilen oksida memiliki kekuatan bioadhesif masing-masing sebesar 34,5 , 31,4 , 29,5 , dan 27,6 g. sedangkan formulasi F5, F6, F7, dan
F8 yang menggunakan karbopol 934p dan HPMC K4M memiliki kekuatan bioadhesif sebesar 36,5 , 34,1, 33,5, dan 31,5 g
3. Uji Swelling Hasil
pengujian swelling untuk semua
formulasi ditunjukkan
pada tabel 3. Semua formulasi secara umum terhidrasi dengan menjaga tablet tetap kontak dengan air selama 1-8 jam Hidrasi paling tinggi ( swelling ) yaitu 80,3 % ditunjukkan pada formulasi F5. Hal t ersebut dikarenakan kecepatan hidrasi dari polimer (karbopol dan HPMC K4M). Laju swelling tablet
meningkat pada
formulasi F5 yang mengandung karbopol 934p dan HPMC K4M dengan rasio perbandingan 1:2,5:10 Tabel 3. Persentase Hidrasi Tablet Bukal Timolol Maleat
4. Uji Disolusi Formulasi F1, F2, F3, dan F4 yang mengandung obat, polimer karbopol 934 p dan polietilen oksida dalam rasio masing-masing 1:2.5:10, 1:3.5:9, 1:4.5:8 dan1:5.5:7. Profil pelepasan obat kumulatis secara in vitro pada formulasi
F1,
F2,
F3,
dan
F4
masing-masing
menunjukkan
presentase 85.94%, 80.65%, 75.30% dan 73.14%. Di antara keempat formulasi ini, persentase pelepasan obat yang paling besar adalah F1. Selama penelitian diamati bahwa tablet dengan formulasi F1 pada awalnya mengembang dan tidak mengalami erosi selama periode waktu 7 jam.
Gambar 4.1. Grafik Pelepasan Obat pada Formulasi F1 – F4
Demikian pula dengan formulasi F5, F6, F7, dan F8 yang mengandung polimer karbopol 934p dan HPMC K4M dengan rasio masing-masing 1:2.5:10,
1:3.5:9,
kumulatis secara
1:4.5:8 in
dan
1:5.5:7.
Profil
pelepasan
vitro pada formulasi F5, F6, F7,
obat
dan F8
masing-masing menunjukkan presentase 98.18%, 88.25%, 82.75% dan 76.35%. Diantara keempat formulasi tersebut, persentase pelepasan obat yang paling besar adalah F5. Selama penelitian diamati bahwa tablet dengan formulasi F5 pada awalnya mengembang dan tidak mengalami erosi selama periode 7 jam.
Gambar 4.2. Grafik Pelepasan Obat pada Formulasi F5 – F8
Dari
hasil
tersebut
konsentrasi karbopol pelepasan obat
dapat
disimpulkan
bahwa
934p dalam formulasi,
peningkatan
menyebabkan laju
dari tablet menjadi menurun. Tapi ketika konsentrasi
polimer kedua (polietilen oksida dan HPMC K4M) ditingkatkan, laju pelepasan obat meningkat. Hal tersebut disebabkan karena adanya peningkatan
hidrasi atau karakterist ik swelling dari polimer dengan
peningkatan konsentrasi. Dari
keseluruhan data,
diperoleh bahwa
formulasi F5 menunjukkan persentase pelepasan obat yang maksimum yaitu 98,18 % pada jam ke 7. 4.1.6
Kesimpulan
Tablet
bukal
mukoadesif Timolol Maleat
dengan menggunakan
dapat
diformulasikan
obat, karbopol 93p dan HPMC K4M dengan rasio
1:2.5:10. Hal tersebut dapat terlihat dari peningkatan konsentrasi karbopol 34p dalam formulasi, menyebabkan terjadinya penurunan laju pelepasan obat dari tablet. Tetapi ketika konsentrasi HPMC K4M meningkat, laju pelepasan obat juga meningkat. 4.2
Formulasi
dan
Evaluasi In-Vitro
Tablet
Bukal
Mukoadhesif
Famotidin
Famotidin
merupakan
inhibitor
kompetitif
reseptor-H2
histamin.
Aktivitas farmakologi yang penting dari famotidin yaitu menghambat sekresi lambung. Konsentrasi asam dan volume basal, noktunal dan sekresi lambung ditekan oleh famotidin. Hal ini umumnya digunakan dalam ulkus lambung, duodenum ulkus, penyakit refluks gastro esophageal, dan sindrom Zolinger Elisons.
Famotidin memiliki bioavaibilitas sebesar 40-45 % karena adanya
metabolisme fase 1 yang ekstensif dan puncak plasma mencapai 1-3 jam. Waktu paruh dari famotidin adalah sebesar 2,5 – 3,5 jam. Pengobatan yang efektif untuk erosive esophagitis dan sindrom Zolinger-Elisons memerlukan pemberian dosis Famotidin sebanyak 20 mg selama 4 kali sehari. Dosis konvensional famotidin sebanyak 20 mg dapat menghambat sekresi asam lambung hingga 5 jam tetapi tidak sampai 10 jam. Dosis alternativ Famotidin sebanyak 40 mg mengarah ke fluktuasi plasma; dengan demikian
diinginkan famotidin
dalam
bentuk
sediaan
sustained
release. Pengembangan dari formulasi ini dimaksudkan
untuk memperbaiki bioavaibilitas
dengan mencegah metabolisme fase 1 melalui penghantaran obat bukal; Absorbsi obat disebabkan
oleh nilai pka sebesar 7,1 yang menyebabkan
obat tidak terionisasi untuk absorpsi pada pH antara 6,8 – 7,4 di daerah bukal; berat molekul obat yang rendah (<500 D juga mempengaruhi permeabilitas obat melalui mukosa bukal;
waktu
paruh
obat
antara
2,5-3,4
jam
menyebabkan pelepasan obat yang diperlambat melalui mukosa bukal. 4.2.1
Bahan
1. Famotidin 2. Sodium Karboksi Metil Selulosa 3. Karbopol 934 P 4. Laktosa 5. Magnesium stearat 6. Etil Selulosa 7. Talk 8. Aspartam 4.2.2
Formulasi Tablet Bukal Mukoadhesif Famotidin
Tabel 4. Formulasi dari Tablet Bukal Mukoadhesif Famotidin
yang
4.2.3
Metode Pembuatan Tablet Bukal Mukoadhesif Famotidin
Metode
pembuatan
dilakukan
dengan
cara
teknik
kompresi
langsung ganda. Dalam teknik ini, lapisan pertama dibentuk dan campuran layer kedua diletakkan
pada
lapisan
pertama
dan
dikompresi
untuk
mendapatkan tablet bilayer. Komposisi dari lapisan inti mengandung zat aktif, polimer mukoadhesif (Karbopol-934P, laktosa,
Aspartam
digunakan etil
Sodium
Karboksi
Metil
Selulosa),
dan Lubrikan, sedangkan untuk lapisan belakang
selulosa. Zat aktif, polimer
dan
eksipien
dicampur
dan
disaring dengan menggunakan saringan berukuran 60 mesh, dan kemudian campuran tersebut sedikit dikompresi dengan menggunakan flat faced punch berukuran 8 mm in Rimek 10 station rotary press untuk memperoleh tablet intermediat atau kurang padat. Demikian pula, campuran lapisan belakang mengandung etil selulosa yang dicampur, diayak dan dikompresi pada tablet intermediate yang
telah dikompres sebelumnya atau loose compact untuk
memperoleh tablet bilayer. Kekerasan
tablet yang diperoleh berkisar 6-7
kg/cm2. 4.2.4
Evaluasi pada Tablet Bukal Mukoadhesif Famotidin
A. Uji Karakteristik Fisik Tablet
1. Bobot rata-rata tablet 2. Uji friabilitas 3. Uji Kekerasan 4. Uji Keseragaman Kandungan 5. Uji Swelling Pengujian ini dilakukan dengan menggunakan cawan petri yang berisi 10 mL buffer fosfat pH 6,8 dan tablet diletakkan di dalam cawan petri tersebut. Terlebih dahulu timbang berat awal tablet pada masingmasing batch (W0) dengan menggunakan electronic balance. Tablet dari masing- masing batch kemudian diambil pada interval waktu yang berbeda (1, 2, 3, 4, 6, dan 8 jam), setelah itu disaring dengan kertas saring untuk membuang kelebihan ditimbang
air
dari permukaan tablet,
dan kemudian
kembali (W1). Index swelling (% w/w) ditentukan dengan
rumus berikut dan diplot terhadap waktu.
B. Uji in vitro
1. Uji Daya Mukoadhesi Kekuatan mukoadhesif tablet bukal
diukur dengan menggunakan
keseimbangan fisika yang dimodifikasi. Alat disusun seperti pada gambar 3.Metode
ini
melibatkan
membran mukosa.
mukosa
bukal
kambing
sebagai
model
Mukosa bukal kambing yang masih segar dicuci
dengan buffer fosfat pH 6,8. Kedua sisi neraca diseimbangkan dengan meletakkan beban dengan berat 5 gram pada sisi Sepotong
membran
segar ditempelkan
sebelah kanan.
pada glass
block dengan
adhesive sianoakrilat. Glass block tersebut kemudian diturunkan ke dalam wadah kaca, kemudian diisikan dengan buffer fosfat isotonik pH 6,8 pada suhu 37± 1 °C, dimana
buffer tersebut
permukaan membran mukosa dan dijaga agar tetap
hanya mencapai dalam
kondisi
lembab. Tablet mukoadhesif ditempelkan dengan adhesive yang sama pada rubber block pada sisi sebelah kanan dan balok keseimbangan yang diberi beban
seberat 5 gm pada pan sebelah kanan kemudian
dihilangkan. Hal tersebut dapat
menurunkan rubber block bersama
dengan tablet dengan berat 5 gm. Keseimbangan dijaga pada posisi ini selama 3 menit dan lalu perlahan-lahan air ditambahkan ke dalam wadah plastik pada pan sebelah kanan dengan menggunakan pipet. Berat air kemudian diukur. Lalu kekuatan mukoadhesif tablet dihitung. 3 tablet diuji pada masing-masing membran mukosa bukal kambing. Setelah masing-masing pengukuran tersebut, jaringan dicuci dengan buffer fosfat pH 6,8 dan dibiarkan selama 5 menit sebelum percobaan berikutnya. Membran segar digunakan untuk masing-masing batch tablet.
Gambar 4.3. Susunan alat untuk menguji kekuatan mukoadhesif secara
in vitro (1. Rubber block ; 2. Tablet mukoadhesif ; 3. Glass Block ; 4. Buffer fosfat pH 6,8 ; 5. Mukosa Bukal)
2. Pengukuran pH permukaan pH lingkungan (pH permukaan) dari tablet bukal diuji untuk memeriksa adanya efek samping in vivo. pH asam atau basa dapat menyebabkan iritasi pada mukosa bukal, oleh karena itu pH formulasi dijaga agar mendekati
pH
netral.
Tablet
bukal
pertama
dibiarkan
mengembang dengan menjaga agar tablet-tablet tersebut tetap kontak dengan 5 mL buffer fosfat pH 6,8 selama 2 jam. pH d iukur dengan cara menghubungkan elektroda
dengan
permukaan
tablet,
kemudian
diseimbangkan selama 1 menit. Pengukuran dilakukan sebanyak 3 kali. 3. Waktu pelepasan obat secara in vitro 4. Uji Disolusi In vitro Berdasarkan USP tipe 2 , metode yang digunakan yaitu rotating paddle untuk menguji pelepasan obat dari tablet bilayer. Medium disolusi terdiri dari 500 mL buffer fosfat pH 6,8. Uji pelepasan dilakukan pada suhu 37 ± 0.5°C, dengan kecepatan rotasi 50 rpm. Lapisan belakang tablet bukal menempel pada kaca dengan adhesive sianokrilat. Disk diletakkan di bagian
bawah bejana kemudian
disolusi.
dibuat pengenceran
Sampel yang
disaring, sesuai
dengan
buffer fosfat dan dianalisis dengan spektrofotometer panjang gelombang
272
pada
nm menggunakan
Shimadzu UV-Visible1800 double-beam spectrophotometer . Persentase jumlah
kumulatif
obat
yang
dilepaskan
dari
sediaan
dihitung
dengan menggunakan persamaan yang diperoleh dari kurva kalibrasi dengan range 5-35 mg/mL untuk buffer fosfat pH 6,8. 5. Studi permeasi Ex vivo 6. Uji kecepatan disolusi 7. Uji stabilitas optimized batch Dari evaluasi tersebut, yang berkaitan dengan sediaan mukoadhesif ada pengukuran pengukuran pH permukaan, uji daya mukoadhesi,
uji
disolusi dan uji swelling . Maka data dan analisis yang akan dibahas disini yang berkaitan pengukuran
dengan
sediaan
mukoadhesif
maka
hanya
pH permukaan, uji daya mukoadhesi, uji disolusi dan uji
swelling.
4.2.5
Hasil dan Analisis
1. Evaluasi fisikokimia pH permukaan berkisar antara 6,24 – 6,75 Tabel 5. Evaluasi Fisikokimia dari Masing-masing Formulasi Tablet Bukal Mukoadhesif Famot idin
2. Uji Disolusi
Dalam tujuan investigasi, design faktorial 3
2
dipilih untuk memeriksa
efek polimer pada tablet matriks, dimana rasio polimer sodium CMC : karbopol
934P sebagai faktor X 1
dan konsentrasi polimer sebagai faktor X2
dipilih dalam formulasi. Dari hasil uji pelepasan obat secara in vitro selama 8 jam dari ke-9 formulasi (F1 – F9) diamati bahwa terdapat peningkatan konsentrasi polimer (X2) yang menyebabkan adanya efek perlambatan pelepasan dari konsentrasi faktor polimer (X2). Faktor rasio (X1) polimer memiliki efek yang relatif pada profil pelepasan obat berdasarkan fraksi polimer individu. Peningkatan fraksi sodium CMC menyebabkan adanya perlambatan pelepasan obat karena sifat viskositas dari sodium CMC yang membentuk lapisan gel yang kental (viscous) di atas lapisan mukoadhesif tablet bersama dengan karbopol 934 sehingga dapat
menyebabkan laju difusi obat menjadi
lama pada medium
disolusi dan dapat menghasilkan sediaan sustained-release. Persentase Pelepasan obat yang paling rendah dengan konsentrasi yaitu 77,94 % pada formulasi F9 karena konsentrasi polimer yang lebih besar yaitu 25 %
dengan rasio antara sodium CMC : karbopol 934P (2:1) dan
pelepasan obat tertinggi dengan konsentrasi yaitu 102,57 % pada formula F1 dengan konsentrasi polimer paling rendah yaitu 15 % dengan rasio antara sodium CMC : karbopol 934 P (1:2) Tabel 6. Data Pelepasan Obat secara In Vitro pada Masing-masing Formulasi
Gambar 4.4. Grafik Disolusi Obat pada Formulasi F1 – F9
Gambar 4.5. Grafik yang menunjukkan pengaruh kombinasi polimer
pada pelepasan obat dengan rasio perbandingan antara Sodium CMC : Karbopol 934P yaitu 1 : 2
Gambar 4.6. Grafik yang menunjukkan pengaruh kombinasi polimer
pada pelepasan obat dengan rasio perbandingan antara Sodium CMC : Karbopol 934P yaitu 1 : 1
Gambar 4.7. Grafik yang menunjukkan pengaruh kombinasi polimer pada
pelepasan obat dengan rasio perbandingan antara Sodium CMC : Karbopol 934P yaitu 2 : 1
Gambar 4.8. Grafik yang menunjukkan pengaruh rasio polimer
pada pelepasan obat dengan konsentrasi polimer 15 %
Gambar 4.9. Grafik yang menunjukkan pengaruh rasio polimer
pada pelepasan obat dengan konsentrasi polimer 20 %
Gambar 4.10. Grafik yang menunjukkan pengaruh rasio polimer
pada pelepasan obat dengan konsentrasi polimer 25 %
3. Uji pengembangan ( swelling ) Pada pengujian index swelling (X2), konsentrasi polimer memiliki efek yang positif, adanya peningkatan konsentrasi polimer menyebabkan peningkatan sifat swelling dari tablet matriks. Sedangkan rasio polimer sodium CMC : karbopol 934P dengan rasio 1:2 dan 2:1 menunjukkan sifat swelling yang lebih besar daripada rasio 1:1. Index swelling paling rendah yaitu sebesar 54,05 % ditunjukkan pada formulasi F2 dengan konsentrasi polimer yang rendah yaitu 15 % dengan rasio perbandingan antara sodium CMC dan karbopol 934 P (1:1). Sedangkan indeks swelling yang paling besar yaitu 100,62 % yang ditunnjukkan pada formulasi F9
dengan konsentrasi polimer yang besar yaitu 25 %
dengan rasio perbandingan antara sodium CMC : karbopol 934P (2:1).
Gambar 4.11. Grafik yang menunjukkan index swelling pada
masing- masing formulasi 4. Uji Daya Mukoadhesif Pada faktor uji daya mukoadhesif (X 2) konsentrasi polimer memiliki efek yang positif dalam sifat swelling , adanya peningkatan konsentrasi polimer menyebabkan peningkatan daya mukoadhesif pada tablet. Sedangkan efek faktor (X1) rasio polimer pada daya
mukoadhesif
bergantung pada fraksi karbopol 934P dalam formulasi tablet, karena karbopol 934P memiliki sifat mukoadhesif yang lebih tinggi dan lebih efektif. Daya mukoadhesif
yang
paling
rendah
konsentrasi polimer
yaitu yang
9
gm pada
rendah
yaitu
formulasi 15
%
F3 dengan
karena rasio
perbandingan 2:1 antara sodium CMC : karbopol 934P. sedangkan daya mukoadhesif yang paling tinggi yaitu 21 gm pada formulasi F7 dengan konsentrasi polimer yang besar yaitu 25 % dengan rasio perbandingan 1:2 antara sodium CMC : karbopol 934P
Gambar 4.12. Grafik yang menunjukkan daya mukoadhesi pada
masing- masing formulasi 4.2.6
Kesimpulan
Pengaruh rasio Sodium karboksi metil selulosa dan karbopol 934 P serta konsentrasi polimer pada laju pelepasan obat diuji dengan menggunakan 2
design faktorial 3
. Rasio
polimer
dan
konsentrasi polimer
keduanya
memiliki efek perlambatan pelepasan obat yang simultan. Formulasi ini memberikan pelepasan obat yang diperlambat ( sustained-release) karena adanya pembentukan lapisan gel yang kental (viscous) di atas lapisan mukoadhesif tablet karena sifat viskositas yang dimiliki oleh sodium CMC, sehingga menyebabkan laju difusi obat menjadi lebih lama dari lapisan mukoadhesif ke dalam medium disolusi. Kombinasi dari kedua polimer ini membentuk struktur gel yang keras dan padat serta bertindak sebagai barier difusi obat, yang menyebabkan penurunan dalam pelepasan obat. Formulasi F1 merupakan formulasi yang optimal yang
memberikan konsentrasi
pelepasan obat sebesar 102,57 % dalam waktu 8 jam dan formulasi tersebut memiliki sifat swelling dan mukoadhesif yang optimal. Selain
itu
kandungan
etil
selulosa
yang
cukup
tinggi dalam
formulasi tersebut yaitu 50 mg pada setiap formulasi, digunakan sebagai pengikat karena etil selulosa bersifat hidrofob sehingga dengan konsentrasi yang tinggi
dapat memperlama pelepasan obatnya dan menghasilkan sediaan
sustained-release
4.3
Formulasi Tablet Matriks Mukoadhesif Diltiazem Hidroklorida Menggunakan Hidroksi Propil Metil Selulosa dan Carbopol 940
Diltiazem
hidroklorida
digunakan
sebagai
salah
satu
model
untuk diformulasikan dalam bentuk sediaan mukoadhesif karena mempunyai waktu paruh yang pendek yaitu 3-4 jam, sehingga diperlukan frekuensi pemberian cukup sering. mengurangi
Pemberian
dalam
bentuk
mukoadhesif
dapat
frekuensi pemberian karena zat aktif akan dilepaskan dari
matriks hidrokoloid secara perlahan dalam jangka waktu yang lama. Sediaan mukoadhesif diformulasikan dalam bentuk tablet granulasi basah.
Etil selulosa digunakan sebagai pengikat karena bersifat
hidrofob yang dapat memperlama pelepasan obatnya
4.3.1
matriks dengan metode
Alat dan Bahan
A. Alat
1. Timbangan analitik 2. Ayakan mesh 12,16, dan 20 3. Spektrofotometer FTIR 4. titrator Karl Fisher 5. Alat uji sifat alir 6. Alat uji kerapatan granul 7. Alat uji waktu hancur 8. Spektrofotometer UV-VIS 9. Media cetak tablet rotary
10. Alat uji kekerasan tablet 11. Alat uji kerenyahan tablet 12. Alat uji disolusi 13. Oven 14. alat-alat gelas
B. Bahan 1. Diltiazem hidroklorida 2. Diltiazem hidroklorida BPFI 3. Etil selulosa N 100 4. Hidroksipropil metal selulosa 5. Carbopol 940 6. Etanol 95 % 7. Laktosa 8. Magnesium stearat 9. Talk 10. Asam klorida 0,1 N 11. Natrium klorida 12. Kalium hidrofen fosfat 13. Natrium hidroksida 14. Air suling
4.3.2
Formulasi Tablet Matriks Mukoadhesif Diltiazem Hidroklorida
Tabel 7. Formulasi dari tablet matriks mukoadhesif Diltiazem Hidroklorida
4.3.3
Metode
Pembuatan
Tablet
Matriks
Mukoadhesif
Diltiazem
Hidroklorida
Pada formulasi ini dilakukan dilakukan pembuatan tablet matriks ini dengan meode granulasi basah. 1. Semua bahan yang diperlukan ditimbang 2. Etil selulosa dilarutkan dalam alkohol 95 % 3. Diltiazem hidroklorida, HPMC, carbopol 940, dan laktosa monohidrat dicampur homogen, lalu tambahkan larutan etil selulosa sedikitsedikit sampai terbentuk massa lembab dan kompak 4. Massa lembab diayak dengan pengayak mesh 12 dan dikeringkan di oven o
pada suhu 40 C sampai diperoleh dievaluasi meliputi kadar lembab, uji homogenitas, sifat alir, dan kompresibilitas 5. Magnesium stearat dan talk ditimbang sesuai dengan bobot granul yang diperoleh, dicampur dan dicetak menjadi tablet menggunakan mesin tablet rotary dengan 8 lubang.
4.3.4
Evaluasi pada Tablet Matriks Mukoadhesif Diltiazem Hidroklorida
1. Evaluasi granul matriks a. Penetapan kadar lembab b. Uji homogenitas c. Uji sifat alir d. Uji kompresibilitas 2. Evaluasi Tablet a. Uji kekerasan b. Uji keseragaman ukuran c. Uji kerenyahan d. Uji penetapan kadar e. Uji keragaman bobot f.
Uji disolusi Uji disolusi tablet diltiazem hidroklorida dilakukan berdasarkan USP XXVI
untuk
diltiazem
hdroklorida
extended
release
capsule
menggunakan alat-alat dengan kecepatan 100 putaran per menit. Uji
disolusi dilakukan menggunakan medium air sebanyak 900,0 ml selama 12 jam. Zat aktif yang terlepas tidak kurang dari 70%. Serapan diukur pada panjang gelombang maksimum yang telah ditentukan dan jumlah yang lepas dihitung menggunakan persamaan regresi linier dari kurva kalibrasi. g. Uji wash off Dilakukan
menggunakan
alat
uji
waktu
hancur.
Potongan
jaringan lambung dan usus kelinci segar yang berukuran 2 x 5 cm ditempelkan diatas objek berukuran 2 x 7 cm dengan bantuan lem siano akrilat. Sebuah tablet diltiazem hidroklorida dibasahi dengan cairan lambung dan cairan usus buatan kemudian ditempelkan pada jaringan, kemudian kaca objek dimasukkan ke dalam tabung kaca dan dimasukkan ke dalam alat uji waktu hancur. Alat digerakkan naik turun secara lambat dan teratur (30 kali/menit) dalam media cair lambung atau usus buatan, o
o
suhu diatur 37 C± 2 C. Selang waktu 1 jam pada medium lambung dan 2 jam pada medium usus. Alat dihentikan dan tablet diamati apakah masih menempel atau tidak. Dari evaluasi tersebut, yang berkaitan dengan sediaan mukoadhesif ada uji disolusi dan uji wash off . Maka data dan analisis yang akan dibahas disini yang berkaitan dengan sediaan mukoadhesif maka hanya uji disolusi dan uji wash off . 4.3.5
Hasil dan Analisis
1. Uji Disolusi
Hasil
uji disolusi
dalam medium air bahwa
tablet
lepas
terkendali
diltiazem hidroklorida
selama
12
jam
semakin
tinggi konsentrasi
menunjukkan carbopol
940
jumlah diltiazem hidroklorida yang dilepas semakin kecil. Berturutturut dari formula I – V adalah 75,99%; 74,08%; 73,07%; 72,03%; dan 71,29%. Kelima formula memenuhi persyaratan USP 26 untuk diltiazem hidroklorida extended capsule yaitu setelah 12
jam melepaskan tidak kurang dari 70%. Jumlah yang dilepas setelah 3 jam pada semua formula masih terlalu besar yaitu berturut-turut dari formula I – V sebesar 44,45%; 39,74%; 38,23%; 34,73%; dan 33,56%. Persyaratan
yang diberikan antara 10 – 25%, hal ini kemungkinan disebabkan oleh jumlah laktosa yang berperan menciptakan pori pada matriks tablet masih cukup
besar
sehingga
pada
jam-jam
pertama
pelepasan diltiazem hidroklorida masih relat if cepat.
Tabel 8. Hasil disolusi tablet lepas terkendali diltiazem hidroklorida
2. Uji Wash off Hasil uji wash off tablet matriks dalam medium cairan lambung buatan tanpa enzim hanya formula I dan II yang bersifat adhesif terhadap mukosa lambung dan waktu mukoadhesifnya selama 2 jam. Di dalam medium cairan usus buatan tanpa enzim tidak ada perbedaan waktu mukoadhesif pada semua formula yaitu setelah 8 jam masih melekat pada mukosa usus. Hal ini menunjukkan
bahwa
carbopol
940
mempunyai
kekuatan
mukoadhesif yang besar terhadap mukosa usus, sedangkan HPMC lebih lemah. Waktu transit yang panjang di saluran cerna dapat digunakan untuk mengatur pelepasan obat lebih lama.
4.3.6
Kesimpulan
Kombinasi
carbopol
940
dan
HPMC
dapat
digunakan
untuk
memperpanjang waktu tinggal sediaan tablet di dalam saluran cerna sehingga pelepasan obat dapat dikendalikan. Semakin tinggi konsentrasi carbopol 940, jumlah dilt iazem hidroklorida yang dilepas semakin rendah.
BAB V PENUTUP
5.1
Kesimpulan
Mukoadhesif adalah sistem penghantaran obat yang memanfaatkan sifat- sifat musin dalam mukosa saluran cerna. Sistem penghantaran ini digunakan untuk memformulasikan
sediaan lepas terkendali dengan tujuan
memperpanjang waktu tinggal obat tersebut di saluran cerna dan mengatur kecepatan
serta
jumlah
obat
yang dilepas.
Sistem penghantaran
obat
mukoadhesif ini dapat dimanfaatkan untuk mengembangkan sediaan bukal, sublingual, vaginal, rektal, nasal, okular, serta gastrointestinal. Mekanisme adhesi dapat dibagi menjadi 2 tahap, yaitu : 1. Terjadi kontak (melalui pembasahan) antara sediaan mukoadhesif dengan membran mukus. 2. Tahap interpenetrasi, yaitu terjadi penetrasi dari bioadhesif ke jar ingan atau ke permukaan membran mukosa. Beberapa
contoh polimer
mukoadhesif
adalah
kitosan, pektin,
gelatin,
hidroksipropil metil selulosan, polivinil pirolidon, karagenan, Na alginat, alginat thiol, guar gum, CMC Na, karbomer, dan lain-lain.
5.2
Saran
Perlu dipelajari lebih lanjut mengenai sistem penghantaran mukoadhesif karena banyak sekali keuntungan yang diperoleh dari sistem penghantaran obat ini.
DAFTAR PUSTAKA
Abd Elhady, S Seha. Et all. 2003. Development of In Situ Gelling and Muchoadhesive
Mebeverine
Hydroclorida
Solution
For
Rectal
Administration. Saudi Pharmaceutical Journal, Vol. 11, No. 4, October 2003. Alexander, Amit, et al. 2011. Mechanisme Responsible For Mucoadhesion of Mucoadhesive Drug Delivery System: A Review. International Journal of Applied Biology Pharmaceutical Technology Vol 2, 434-445 Alli, Saikh Mahammed Athar, et al. 2011. Oral Mucoadhesive Microcarriers for Controlled
and
Extended Release Formulations. International
Journal of Life Science & Pharma Research Vol 1, 41-59. Andrews G.P., Laverty T.P., Jones, D.S. 2009. Mucoadhesive polymeric platforms for
controlled
drug
delivery.
European
Journal
of
Pharmaceutics and Biopharmaceutics 71, 505–518. Bhanja Satyabrata, et al. 2010. Formulation
and in
vitro
evaluation
of mucoadhesive buccal tablets of Timolol maleate. International Journal of Pharmaceutical and Biomedical Research, 1(4), 129-134 Bhavsar, Jalpeshkumar D. , Patel, Mukesh R., Patel, Kanu R., Patel, N.M. 2012. Formulation and In-Vitro Evaluation of Mucoadhesive Buccal Tablet of Famotidine. International Journal of Pharmaceutical Sciences, ISSN: 0976-7908. India. Bonacucina,
Giulia,
Sante
Martelli,
Rheological, Mucoadhesive in
and
Giovanni
and Properties of
F.
Palmieri.
2004.
Carbopol Gels
Hydrophilic Cosolvents. Internationa Journal of
Pharmaceutics 282, 115-130. Bonferoni, Maria Cristina, et al. 2004. Carrageenan-Gelatin Mucoadhesive Systems for Ion-Exchange Base Ophtlamic Delivery: In Vitro and Preliminary In Vivo Studies. European Journal Pharmaceutics and Biopharmaceutics 57, 465-472.
Carvalho, Flavia Chiva, et al. 2010. Mucoadhesive Drug Delivery Systems. Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences vol 46. Martinez, A., et al. 2011. Synthesis and characterization of thiolated alginatealbumin nanoparticlesstabilized by disulfide bonds. Evaluation as drug delivery systems. Carbohydrate Polymers 83, 1311-1321 Nep, Elijah I, and Barbara R Conway. 2011. Grewia Gum 2: Mucoadhesive Properties of Compacts and Gels. Tropical Journal of Pharmaceutical Research Pharmacotheraphy Group, 393-400. Panigrahi, Lalatendu. Pattanaik, Snigdha. Ghosal, K Saroj. 2004. Design and Characterization of Muchoadhesive Buccal Patch of Salbutamol Sulphate. Acta Poloniae Pharmaceutica- Drug Research. Vol. 61. No. 5 pp. 351-360 Raymond C. Rowe, Paul J Sheskey, Quinn E Marian. 2009. Handbook of th
Pharmaceutical Excipients 6 ed . USA: Pharmaceutical Press. Roy, S., et al. 2009. Polymers in Mucoadhesive Drug Delivery System: A Brief Note. Designed Monomer and Polymers 12, 483-495. Saikh, A.A., Y.D. Pawar, and S.T. Kumbhar. 2012. An In-Vitro Study for Mucoadhesion and Control Release Properties of Guar Gum and Chitosan in
Itraconazole
International Journal
Mucoadhesive of
Tablets.
Pharmaceutical
Sciences
and
Research Vol 3, 1411-1414. Serra,
Laura.,
Josep
Domenech.,
and
Nicholas
A.
Peppas.
2009.
Engineering Design and Molecular Dynamics of Mucoadhesive Drug Delivery Systems as Journal
of
Targeting Agents.
European
Pharmaceutics
and
Biopharmaceutics
71, 519-628. Sofiah, S., Faizatun, Riyana, Y. 2007. Formulasi Tablet Matriks Mukoadhesif Diltiazem Hidroklorida Menggunakan Hidroksi Propil Metil Selulosa dan Carbopol 940. Jurnal Ilmu Kefarmasian Indonesia. 5(2). 53-58
Sriamornsak, Pornsak. Wattanakorn, Nathaya, Takeuchi, Hirofumi. 2010. Study on the mucoadhesion mechanism of pectin by atomic f orce microscopy and
