Dalam tiap sel sel,, kedua lintasan, glukoneogenesis dan glikolisis berada dalam koordinasi sedemikian rupa sehingga salah satu lintasan akan relatif tidak aktif pada saat lintasan yang lain menjadi sangat aktif. Jika kedua lintasan melakukan aktivitas tinggi pada saat yang bersamaan, hasil akhir akan berupa hidrolisis terhadap 2 ATP 2 ATP dan 2 GTP untuk tiap siklus reaksi. Namun sejumlah enzim dengan kadar dan aktivitas yang berbeda dari tiap lintasan dikendalikan agar hal tersebut tidak terjadi. Lagipula, laju lintasan glikolisis juga ditentukan oleh kadar gula darah, darah, sedangkan laju lintasan glukoneogenesis ditentukan oleh asam laktat dan beberapa senyawa prekursor glukosa prekursor glukosa.. Sehingga lintasan glikolisis dalam satu sel akan berpasangan dengan lintasan glukoneogenesis dalam sel lain melalui mediasi plasma darah dan membentuk satu siklus yang disebut siklus Cori. Siklus Cori biasa terjadi antara sel otot lurik dan organ hati, oleh karena otot lurik, pada saat berkontraksi, akan mendifusikan mendifusikan asam laktat dan asam piruvat keluar menjadi sirkulasi darah. Asam laktat lebih banyak disekresi oleh karena rasio NADH:NAD + saat kontraksi otot akan mengubah sebagian asam piruvat menjadi asam laktat. Asam laktat akan terdifusi masuk ke dalam hati oleh karena rasio NADH:NAD+ yang rendah, untuk dioksidasi menjadi asam piruvat dan kemudian dikonversi menjadi glukosa.
Asam laktat yang terjadi di otot akan dibawa ke dalam sirkulasi darah dan kemudian dibawa ke hati untuk diubah kembali menjadi menjadi glukosa. Glukosa ini akan dibawa kembali ke otot untuk dipecah dengan menghasilkan energi. Akan tetapi bila telah cukup istirahat berarti tubuh telah mendapatkan kembali asupan oksigen maka hati dapat mengubah kembali asam laktat menjadi glikogen (glikogen hati). Siklus Cori Glukosa yang di bentuk di dalam hati di bawa ke otot melalui darah >> terjadi glikolisis di otot ( glukosa > piruvat > laktat ) >> laktat yg terbentuk di otot di bawa ke hatri melalui darah utk glukoneogenesis ( laktat > piruvat > glukosa) >> di pakai oleh otot kembali Glikolisis Molekul glukosa akan masuk ke dalam sel melalui proses difusi. Agar dapat bereaksi, glukosa diberi energi aktivasi berupa satu ATP. Hal ini mengakibatkan glukosa dalam keadaan terfosforilasi menjadi glukosa-6-fosfat yang dibantu oleh enzim heksokinase.Glikolisis ini terjadi pada saat sel memecah molekul glukosa yang mengandung 6 atom C (6C) menjadi 2 molekul asam piruvat yang mengandung 3 atom C (3C) yang melalui dua rangkaian reaksi yaitu rangkaian I (pelepasan energi) dan rangkaian II (membutuhkan oksigen. Rangkaian I Rangkaian I Reaksi Glikolisis (pelepasan energi) berlangsung di dalam sitoplasma (dalam kondisi anaerob) yaitu diawali dari reaksi penguraian molekul glukosa menjadi glukosa-6-fosfat yang membutuhkan (-1) energi dari ATP dan melepas 1 P. Jika glukosa-6-fosfat mendapat tambahan 1 P menjadi fruktosa-6-fosfat kemudian menjadi fruktosa 1,6 fosfat yang membutuhkan (-1) energi dari ATP yang melepas 1 P. Jadi untuk mengubah glukosa menjadi fruktosa 1,6 fosfat, energi yang dibutuhkan sebanyak (-2) ATP. Selanjutnya fruktosa 1,6 fosfat masuk ke mitokondria dan mengalami lisis (pecah) menjadi dehidroksik aseton fosfat dan fosfogliseraldehid. Rangkaian II Rangkaian II Reaksi Glikolisis (membutuhkan oksigen) berlangsung di dalam mitokondria (dalam kondisi a wal), molekul fosfogliseraldehid yang mengalami reaksi fosforilasi (penambahan gugus fosfat) dan dalam waktu yang bersamaan, juga terjadi reaksi dehidrogenasi (pelepasan atom H) yang ditangkap oleh akseptor hidrogen, yaitu koenzim NAD. Dengan lepasnya 2 atom H, fosfogliseraldehid berubah menjadi 2×1,3-asam difosfogliseral kemudian berubah menjadi 2×3-asam fosfogliseral yang menghasilkan (+2) energi ATP. Selanjutnya 2×3-asam fosfogliseral tersebut berubah menjadi 2xasam piruvat dengan menghasilkan (+2) energi ATP serta H 2O (sebagai hasil sisa). Pada perjalanan reaksi berikutnya, asam piruvat tergantung pada ketersediaan oksigen dalam sel. Jika oksigen cukup tersedia, asam piruvat dalam mitokondria akan mengalamidekarboksilasi mengalami dekarboksilasi oksidatif yaitu mengalami pelepasan CO2 dan reaksi oksidasi dengan pelepasan 2 atom H (reaksi dehidrogenasi ). ). Selama proses tersebut berlangsung, maka asam piruvat akan bergabung dengan koenzim A ( KoA –SH ) yang membentuk asetil koenzim A (asetyl KoA). Dalam suasana aerob yang berlangsung di membran krista mitakondria terbentuk juga hasil yang lain, yaitu NADH2 dari NAD yang menangkap lepasnya 2 atom H yang berasal dari reaksi dehidrogenasi. Kemudian kumpulan NADH2 diikat oleh rantai respirasi di dalam mitokondria. Setelah asam piruvat bergabung dengan koenzim dan membentuk asetil Co-A kemudian masuk dalam tahap siklus Krebs. Jika Anda amati lebih cermat lagi, Anda akan mengetahui pada tahapan mana sajakah energi ( ATP) dibentuk. Nah, proses pembentukan ATP inilah yang disebut fosforilasi. Pada tahapan glikolisis tersebut, enzim mentransfer gugus fosfat dari substrat (molekul organik dalam glikolisis) ke ADP sehingga prosesnya disebut fosforilasi tingkat substrat. Keseluruhan reaksi glikolisis, dapat dibuat persamaaan reaksi sebagai berikut: Glukosa + 2ADP + 2Pi + 2NAD + → 2 Piruvat + 2H2O + 2ATP + 2NADH + 2H +
Glukoneogenesis karbon yang digunakan untuk sintesis glukosa akhirnya berasal dari katabolisme asam amino. Laktat yang dihasilkan dalam sel darah merah dan otot dalam keadaan anaerobik juga dapat berperan sebagai substrat untuk glukoneogenesis. Glukoneogenesis mempunyai banyak enzim yang sama dengan glikolisis, tetapi demi alasan termodinamika dan pengaturan, glukoneogenesis bukan kebalikan dari proses glikolisis karena ada tiga tahap reaksi dalam glikolisis yang tidak reversibel, artinya diperlukan enzim lain untuk reaksi kebalikannya.
glukokinase 1. Glukosa + ATP Glukosa-6-fosfat + ADP fosfofruktokinase Fruktosa-6-fosfat + ATP fruktosa-1,6-difosfat + ADP piruvatkinase Fosfenol piruvat + ADP asam piruvat + ATP
Enzim glikolitik yang terdiri dari glukokinase, fosfofruktokinase, dan piruvat kinase mengkatalisis reaksi yang ireversibel sehingga tidak dapat digunakan untuk sintesis glukosa. Dengan adanya tiga tahap reaksi yang tidak reversibel tersebut, maka proses glukoneogenesis berlangsung melalui tahap reaksi lain. Reaksi tahap pertama glukoneogenesis merupakan suatu reaksi kompleks yang melibatkan beberapa enzim dan organel sel (mitokondrion), yang diperlukan untuk mengubah piruvat menjadi malat sebelum terbentuk fosfoenolpiruvat. Tiga reaksi pengganti yang pertama mengubah piruvat menjadi fosfoenolpiruvat (PEP), jadi membalik reaksi yang dikatalisis oleh piruvat kinase. Perubahan ini dilakukan dalam 4 langkah. Pertama, piruvat mitokondria mengalami dekarboksilasi membentuk oksaloasetat. Reaksi ini memerlukan ATP (adenosin trifosfat) dan dikatalisis oleh piruvat karboksilase. Seperti banyak enzim lainnya yang melakukan reaksi fiksasi CO2, pada reaksi ini memerlukan biotin untuk aktivitasnya. Oksaloasetat direduksi menjadi malat oleh malat dehidrogenase mit okondria. Pada reaksi ini, glukoneogenesis secara singkat mengalami overlap (tumpang tindih) dengan siklus asam sitrat. Malat meninggalkan mitokondria dan dalam sitoplasma dioksidasi membentuk kembali oksaloasetat. Kemudian oksaloasetat sitoplasma mengalami dekarboksilasi membentuk PEP pada reaksi yang tidak memerlukan GTP (guanosin trifosfat) yang dikatalisis oleh PEP karboksikinase. Reaksi pengganti kedua dan ketiga dikatalisis oleh fosfatase. Fruktosa-1,6-bisfosfatase mengubah fruktosa-1,6-bisfosfat menjadi fruktosa-6fosfat, jadi membalik reaksi yang dikatalisis oleh fosfofruktokinase. Glukosa-6-fosfatase yang ditemukan pada permulaan metabolisme glikogen, mengkatalisis reaksi terakhir glukoneogenesis dan mengubah glukosa-6-fosfat menjadi glukosa bebas. Dengan penggantian reaksi-reaksi pada glikolisis yang secara termodinamika ireversibel, glukoneogenesis secara termodinamika seluruhnya menguntungkan dan diubah dari lintasan yang menghasilkan energi menjadi lintasan yang memerlukan energi. Dua fosfat berenergi tinggi digunakan untuk mengubah piruvat menjadi PEP. ATP tambahan digunakan untuk melakukan fosforilasi 3-fosfogliserat menjadi 1,3bisfosfogliserat. Diperlukan satu NADH pada perubahan 1,3-bisfosfogliserat menjadi gliseraldehida-3-fosfat. Karena 2 molekul piruvat digunakan pada sintesis satu glukosa, maka setiap molekul glukosa yang disintesis dalam glukoneogenesis, sel memerlukan 6 ATP dan 2 NADH. Glikolisis dan glukoneogenesis tidak dapat bekerja pada saat yang sama. Oleh karena itu, ATP dan NADH yang diperlukan pada glukoneogenesis harus berasal dari oksidasi bahan bakar lain, terutama asam lemak. Walaupun lemak menyediakan sebagian besar energi untuk glukoneogenesis, tetapi lemak hanya menyumbangkan sedikit fraksi atom karbon yang digunakan sebagai substrat. Ini sebagai akibat struktur siklus asam sitrat. Asam lemak yang paling banyak pada manusia yaitu asam lemak dengan jumlah atom karbon genap didegradasi oleh enzim -oksidasi menjadi asetil-KoA. Asetil KoA menyumbangkan fragmen 2-karbon ke siklus asam sitrat, tetapi pada permulaan siklus 2 karbon hilang sebagai CO2. Jadi, metabolisme asetil KoA tidak mengakibatkan peningkatan jumlah oksaloasetat yang tersedia untuk glukoneogenesis. Bila oksaloasetat dihilangkan dari siklus dan tidak diganti, kapasitas pembentukan ATP dari sel akan segera membahayakan. Siklus asam sitrat tidak terganggu selama glukoneogenesis karena oksaloasetat dibentuk dari piruvat melalui reaksi piruvat karboksilase. Kebanyakan atom karbon yang digunakan pada sintesis glukosa disediakan oleh katabolisme asam amino. Beberapa asam amino yang umum ditemukan mengalami degradasi menjadi piruvat. Oleh karena itu masuk ke proses glukoneogenesis melalui reaksi piruvat karboksilase. Asam amino lainnya diubah menjadi zat antara 4 atau 5 karbon dari siklus asam sitrat sehingga dapat membantu meningkatkan kandungan oksaloasetat dan malat mitokondria. Dari 20 asam amino yang sering ditemukan dalam protein, hanya leusin dan lisin yang seluruhnya didegradasi menjadi asetil-KoA yang menyebabkan tidak dapat menyediakan substrat untuk glukoneogenesis.
