1 1. GENERALITĂŢI DESPRE RĂSPUNSUL IMUN
• • • •
Pentru asigurarea supravieţuirii, principalele probleme ale unui organism viu sunt: Asigurarea hranei, oxigenului şi apei din mediul extern Eliminarea produşilor de catabolism în mediul extern Menţinerea homeostaziei mediului intern Apărarea contra agresiunilor de natură fizică, chimică şi biologică din mediul intern şi extern
• •
Sistemul imun asigură apărarea organismului faţă de: Agresorii externi de natură biologică: bacterii, virusuri, paraziţi, fungi, celule străine Propriile molecule sau celule modificate, cum sunt celulele infectate şi celulele neoplazice.
Sistemul imun este un complex de celule, molecule şi structuri care se află distribuite localizat, în organele limfoide, sau difuz în organism. Sistemul imun este capabil de a genera o varietate enormă de celule şi molecule capabile de a recunoaşte şi a elimina un număr impresionant de agenţi patogeni. • • •
Imunologia studiază: Structurile moleculare şi celulare implicate în apărare Mecanismele de acţiune ale sistemului imun Sistemele de reglare ale sistemului imun
Faţă de imunologia clasică ce se ocupa în principal de apărarea antiinfecţioasă, imunologia modernă se ocupă şi de problemele proliferărilor maligne, ale bolilor autoimune şi ale transplantelor. • •
Din punct de vedere funcţional, un răspuns imun are două etape: recunoaşterea structurilor străine (non-self) etapa efectorie.
Etapa inițială a apărării imune este recunoaşterea structurilor self şi non-self: • Structurile self sunt structurile proprii ale organismului, faţă de care sistemul imun nu trebuie să reacţioneze. Dacă aceste structuri se alterează, atunci ele se transformă în structuri non-self şi devin o ţintă pentru apărarea imună. • Structurile non-self nu aparţin organismului. Ele sunt molecule sau celule recunoscute de sistemul imun ca străine şi eliminate prin mijloacele apărării imune. Alterarea mecanismelor de recunoaştere imunologică produce boli şi sindroame grave: • Există sindroame de imunodeficienţă prin defecte înnăscute sau dobândite, de exemplu SIDA. În aceste cazuri sistemul imun nu recunoaşte un agresor ca non-self şi nu reacţionează contra lui. Infecţiile bacteriene şi virale pot să aibă o evoluţie foarte gravă. • Celulele neoplazice pot să scape controlului imun şi să producă diverse forme de cancer. • Dacă sistemul imun recunoaşte ca non-self celule sau molecule self normale şi le distruge, apar fenomene de autoimunitate. După ce sistemul imun a recunoscut o structură non-self, se ințiază un răspuns efector. Răspunsul efector constă în recrutarea și activarea unor celule cu rol imun sau/și sinteza unor molecule, care au rol de eliminare sau neutralizare a agentului patogen.
2 Termenul de non-self nu arată în mod necesar originea exogenă a substanței respective. Există molecule sau celule proprii organismului, care au facut parte din self, dar au suferit modificări și au devenit non-self. Termenul de antigen denumește o substanță de origine endogenă sau exogenă capabilă să determine un răspuns imun și să reacționeze specific cu moleculele rezultate în urma declanșării acestuia (anticorpi sau receptori celulari). Mijloacele de apărare ale organismului sunt nespecifice şi specifice. Sistemul imun nespecific (înnăscut) Imunitatea nespecifică se mai numește înnăscută, pentru că mecanismele sale de apărare sunt transmise genetic și sunt prezente înaintea contactului cu agentul patogen. Aceste mecanisme de apărare sunt nespecifice, adică nu sunt caracteristice unui anumit tip de agent patogen. Mecanismele de apărare nespecifice sunt identice pentru toți indivizii aceleiași specii. Imunitatea înnăscută constituie prima linie de apărare împotriva infecţiilor. Imunitatea nespecifică cuprinde o serie de structuri celulare și de mecanisme nespecifice de apărare, cum ar fi barierelele anatomice (tegumentele şi mucoasele), inflamaţia, reacţia febrilă, hemostaza, precum și celule care recunosc clase de molecule prezente pe membranele agenţilor patogeni frecvent întâlniţi. Sistemul imun specific (adaptativ) Imunitatea specifică are capacitatea de a recunoaşte şi a elimina în mod specific anumite microorganisme şi molecule. Sistemul imun specific se mai numește adaptativ, pentru că este format din mecanisme care permit un răspuns individualizat, adaptat tipului de agresiune. Sistemul imun specific este activat doar dacă mecanismele de apărare înnăscute au fost depășite. Răspunsul imun specific se declanșează în timpul vieţii unui organism ca o adaptare la contactul cu un anumit agent patogen. Spre deosebire de sistemul imun înnăscut, componentele sistemului imun adaptativ nu sunt aceleași pentru toţi membrii speciei. • • • •
Caracteristicile esenţiale ale sistemului adaptativ sunt: specificitatea antigenică diversitatea memoria imunologică recunoaşterea self / nonself.
Specificitatea antigenică a sistemului imun adaptativ permite diferențierea între modificări subtile între diferite structuri non-self. De exemplu, există receptori celulari care pot distinge două proteine care diferă printr-un singur aminoacid. Diversitatea se referă la capacitatea sistemului adaptativ de a genera un număr foarte mare de molecule de recunoaştere, permiţând identificarea a milioane de structuri non-self unice. De obicei, răspunsul imun adaptativ faţă de un anumit agent patogen are intensitate maximă după 5 - 6 zile de la primul contact cu acesta. Memoria imunologică este o proprietate care permite sistemului imun să reacţioneze mai intens şi mai rapid la un contact ulterior cu acelaşi microorganism. Expunerea iniţială determină apariţia unor celule cu capacitate de memorie imunologică, care vor interveni rapid în cazul unei noi agresiuni. Memoria imunologică este responsabilă de imunitatea de lungă durată, observată faţă de anumiți agenţi patogeni. Proprietatea de a recunoaşte selful faţă de nonself este esenţială pentru buna funcţionare a
3 organismului, pentru ca structurile proprii să nu fie atacate. Aceasta este o caracteristică generală a sistemului imun, nu doar a celui adaptativ. Celulele sistemului imun Atât imunitatea înnăscută cât şi cea adaptativă sunt dependente de activitatea leucocitelor. • • • • •
Celulele sistemului imun sunt distribuite difuz în tot organismul: La porţile de intrare: tegumente şi mucoase – bucală, respiratorie, digestivă, genitală. În interstiţiul organelor interne: ficat, plămâni, rinichi. În sistemul circulator: sânge şi limfă. În cavităţile seroase: pleură, peritoneu, pericard. În sistemul nervos central.
Există structuri specializate, aflate în organele limfoide, care au roluri esențiale pentru buna funcționare a sistemului imun. Organele limfoide sunt: • organe limfoide primare (centrale) - în care se formează leucocitele şi se maturează limfocitele. • organe limfoide secundare (periferice) - organele care captează agenții patogeni şi unde există un mediu favorabil interacţiunii între aceștia și limfocite. Organele limfoide primare sunt măduva hematogenă şi timusul. La adult, măduva hematogenă este sursa tuturor leucocitelor din organism. • • • •
Organele limfoide secundare sunt: Ganglionii limfatici Splina Ţesutul limfoid asociat mucoaselor – MALT (mucous associated lymphoid tissue) Ţesutul limfoid de la nivel cutanat – SALT (skin associated lymphoid tissue).
Principalele celulele efectoare ale sistemului înnăscut sunt polimorfonuclearele (în special cele neutrofile), macrofagele (MF) și celulele natural killer (NK). Macrofagele și polimorfonuclearele sunt celule fagocitare. Celulele NK au activitate împotriva celulelor proprii infectate viral și celulelor tumorale. Limfocitele sunt celulele esențiale pentru sistemul adaptativ. Limfocitele recunosc specific antigenele pentru că au pe suprafaţă receptori cu structuri complexe. Un limfocit prezintă pe membrană un anumit tip de receptor care recunoaşte o singură structură antigenică. Nu există limfocite care să recunoască mai multe tipuri de antigene. Organismul vine în contact în timpul vieţii cu un număr foarte mare de antigene diferite, de ordinul milioanelor, astfel că este necesară existența unui număr foarte mare de subpopulații limfocitare care să aibă pe suprafaţă o varietate la fel de mare de receptori. Practic, în organism există zeci de milioane de subpopulații limfocitare, care diferă prin structura receptorilor de recunoaştere a antigenelor. O subpopulaţie de limfocite are pe suprafaţă acelaşi tip de receptor pentru antigen şi deci recunoaşte acelaşi antigen. Această subpopulaţie sau „familie” rezultă dintr-o singură celulă mamă şi se numeşte clonă de limfocite. O clonă de limfocite cuprinde un număr foarte mare de limfocite identice. Diferenţierea clonelor se face prin reorganizarea aleatorie a genelor care codifică structura proteică a receptorilor pentru antigen.
4 Dinamica răspunsului imun Există numeroase conexiuni între sistemul imun înnăscut şi cel adaptativ. Macrofagele, care fac parte din sistemul imun înnăscut, au roluri esenţiale pentru activarea sistemului imun specific, fiind celule auxiliare. Macrofagele au funcţie de antigen presenting cell (APC), adică pot să capteze antigenele cu structură complexă, le fragmentează şi prezintă fragmentele imunogene către limfocite. De asemenea, secretă factori solubili, numiţi citokine sau interleukine, care stimulează limfocitele. În acelaşi timp, diferiţi factori ai sistemului imun adaptativ influențează activitatea celulelor sistemului nespecific. De exemplu, unele interleukine sintetizate de limfocite cresc activitatea și puterea bactericidă a celulelor fagocitare. Intensitatea răspunsului imun este variabilă de la un individ la altul şi chiar la acelaşi organism în funcţie de antigenul declanşator. Variabilitatea mare a răspunsului imun se explică prin elemente legate de antigen şi de organismul gazdă: • Variabilitatea structurală foarte mare a antigenelor. • Căile diferite de intrare în organism a antigenelor. • Cantitatea de antigen prezentă în organism. • Caracterele genetice ale sistemului imun al organismului gazdă, care depind de genele care codifică complexul major de histocompatibilitate MHC, numit şi HLA. Tipuri de răspuns imun adaptativ Din punct de vedere al mecanismelor implicate, sistemul imun adaptativ are două componente: • Răspunsul imun umoral (RIU) • Răspunsul imun celular (RIC) În ambele tipuri de răspuns, locul central este ocupat de limfocite. În cadrul răspunsului imun celular pot participa şi celule efectoare care aparţin sistemului imun înnăscut (celulele NK, macrofage, monocite, neutrofile şi eozinofile). Răspunsul imun umoral Răspunsul imun umoral poate fi reprezentat schematic astfel: Agent patogen + Limfocit B = Plasmocit + Limfocit B cu memorie. RIU se produce prin intermediul imunoglobulinelor care recunosc specific agentul patogen declanşator. Imunoglobulinele sunt glicoproteine specializate în recunoaşterea moleculelor non-self. Se găsesc sub două forme, circulantă şi de membrană: • Forma circulantă este reprezentată de moleculele de anticorpi, care se găsesc în sânge, lichidul interstiţial şi secreţii. Anticorpii sunt sintetizați de plasmocite, celule care provin din LB activate în urma contactului cu antigenul. • Forma membranară este reprezentată de monomeri de imunoglobuline, fixaţi pe suprafaţa LB. Aceste molecule intră în alcătuirea receptorilor pentru antigen ai limfocitelor B (B-cell receptors BCR). Au rol de de activare a LB. O clonă de plasmocite produce un singur tip de anticorpi. Se poate constata că după contactul organismului cu un anumit antigen, creşte titrul seric al anticorpilor specifici pentru antigenul declanşator.
5 Atunci când în sânge sau în interstiţiu există concomitent antigenele şi anticorpii corespunzători, ele se combină şi se formează complexe antigen-anticorp sau complexe imune. Aceste complexe imune participă la eliminarea antigenului prin fagocitarea lui, în special de către MF şi PMN, sau prin declanşarea cascadei complementului pe calea clasică. RIU este îndreptat în principal contra bacteriilor şi toxinelor bacteriene. Răspunsul imun celular Răspunsul imun celular poate fi reprezentat schematic astfel: Agent patogen + Limfocit T = Limfocit T efector + Limfocit T cu memorie. În RIC celulele efectoare sunt în principal limfocitele T citotoxice (LTC). LTC au pe suprafaţă receptori specifici pentru antigen numiţi TCR (T-cell receptor), cu o structură diferită de cea a imunoglobulinelor. LTC recunosc şi distrug celulele non-self. Acestea pot fi : • Celule ale organismului (singenice) care au devenit la un moment dat non-self: fie au devenit maligne, fie au fost infectate cu virusuri sau bacterii intracelulare. • Celule străine (alogenice), care au fost introduse în organism de către medic, printr-un transplant. LTC aderă de celulele antigenice prin receptori specifici şi secretă substanţe care distrug aceste celule. Tot în cadrul RIC acţionează o clasă de limfocite non-B non-T (celulele natural killer), care recunosc nespecific şi distrug celulele infectate viral şi neoplazice. Există și alte celule implicate (macrofage, monocite, neutrofile şi eozinofile), care au roluri secundare și care recunosc celulele țintă prin intermediul anticorpilor (citotoxicitatea celulară mediată de anticorpi).
