APA-204/258 Genética
Dr. Mario Mera K.
INTERACCIONES GENETICAS Interacciones alélicas o intralocus Los genes tienen una posición física definida, o locus, dentro del cromosoma al cual pertenecen. Las formas alternativas del gen que ocupa un determinado locus se denominan alelos. Las diferentes formas alélicas han aparecido por mutaciones que sometidas a la selección natural han mostrado ventajas o, al menos, ninguna desventaja mayor. En los tiempos modernos, el hombre ha observado y mantenido numerosas mutaciones en plantas y animales, con fines de estudio, que en la naturaleza hubieran sido eliminadas. La mayoría de las mutaciones son recesivas con respecto al tipo “silvestre”. El tipo silvestre es el gen que produce el fenotipo predominante en una población silvestre de un organismo, o en un grupo estándar de laboratorio (“stock”) de un organismo. Existen genes representados por varios alelos, pero un individuo puede tener sólo el número de alelos correspondiente a su nivel de ploidía. Así, en un organismo diploide, los cromosomas ocurren en pares (homólogos) y por lo tanto sólo puede haber dos alelos, uno en cada homólogo. Los alelos que cohabitan en la célula de un organismo pueden interactuar de diferentes maneras, dando lugar en ocasiones a proporciones fenotípicas que difieren de las mendelianas. Dominancia completa La existencia de dominancia se manifiesta cuando, en condición heterocigótica, un alelo se impone, opacando la acción del otro. Como se ha visto, un gen corresponde a un segmento de DNA que codifica la formación de un polipéptido. En la mayoría de los casos, la proteína formada actuará como una enzima en alguna vía metabólica conducente a la formación de un producto final, que dará lugar al fenotipo. Desde el punto de vista bioquímico, se considera dominante al alelo que codifica una enzima funcional, en tanto que un alelo recesivo puede deberse a una mutación que no produce enzima alguna, o bien a una mutación distorsionadora que producirá una enzima no funcional o que funcionará defectuosamente, siendo menos eficiente que la enzima producida por el alelo dominante. Como resultado de la presencia del alelo defectuoso en condición homocigótica, la vía metabólica es interrumpida o la cantidad de producto final es disminuida. Por ejemplo, el albinismo, la falta de pigmentación que ocurre en todas las razas, se presenta cuando un individuo recibe de ambos padres un alelo que produce tirosinasa defectuosa. La enzima tirosinasa cataliza los primeros pasos en la formación del pigmento melanina, a partir del precursor tirosina. Sin melanina, la piel no se protege de la radiación solar y puede sufrir envejecimiento prematuro y cáncer. El albinismo también ocurre en animales y tiene su caso análogo en plantas. Con dominancia completa, la presencia de un solo alelo dominante es suficiente para producir la misma cantidad de producto final que es producida cuando hay dos alelos dominantes. En otras palabras, el individuo heterocigoto es capaz de producir igual cantidad de producto que el homocigoto dominante. La textura de los granos de maíz es un caso de dominancia completa. En
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maíz, los granos lisos (Su Su) prácticamente no tienen azúcares solubles y un 83% de la materia seca está en forma de almidón. En cambio, los granos rugosos ( su su) tienen un 39% de la materia seca en forma de azúcares solubles y un 32% como almidón. Sucede que la principal enzima que participa en la transformación de azúcares en almidón es codificada por el alelo Su. Cuando Su no está presente, los azúcares se acumulan, si bien el grano de los individuos su su logra almacenar cierta cantidad de almidón gracias a otras vías metabólicas independientes de la acción de Su. Como la dominancia es completa, en individuos heterocigotos (Su su) el grano acumula también un 83% de la materia seca en forma de almidón. Dominancia parcial o incompleta En este caso, la condición heterocigótica se expresa en forma cuantitativa e intermedia entre los dos homocigotos. En términos bioquímicos, esta interacción tiene la siguiente explicación. El alelo dominante produce una enzima funcional pero ineficiente, de modo que la cantidad de enzima que codifica un solo alelo es capaz de producir una cantidad limitada de producto final. Dos alelos son capaces de codificar por el doble de enzima, lo cual permite que la vía metabólica elabore más cantidad del producto final. El alelo recesivo es inoperante y no genera producto. 1 2 Por ejemplo, en la flor de clavel el alelo R produce pigmentación rosada, en tanto que R no 1 produce pigmento. Cuando R está presente en ambos homólogos, produce el doble de pigmento que cuando está en sólo una dosis y como resultado los pétalos son rojos. Genotipo RR = R R 1 2 Rr = R R 2 2 rr = R R
Fenotipo pétalos rojos pétalos rosados pétalos blancos
Note que se ha usado una notación para los alelos diferente a la utilizada por Mendel y que las diferencias fenotípicas permiten identificar los tres genotipos. Otro ejemplo de dominancia incompleta lo ofrece el locus que codifica la producción de la enzima acetaldehido deshidrogenasa 2 (ALDH2) en humanos. La oxidación del alcohol en el hígado libera acetaldehido, compuesto responsable por la embriaguez. La enzima ALDH2 transforma el acetaldehido en ácido acético, aminorando así el efecto del alcohol. El alelo N es funcional, en tanto que el alelo D no produce actividad enzimática. El genotipo heterocigoto ND tiene sólo 1/6 de la actividad enzimática del genotipo NN y en el genotipo DD la actividad del locus ALDH2 es nula. Por ello, no es de extrañar el hallazgo de una correlación entre el genotipo del locus ALDH2 y el consumo anual de alcohol (Harada, Nikkei Biotech 294:4-5, 1993). Los varones de genotipo NN, ND y DD tuvieron un consumo anual promedio de alcohol de 1179, 803 y 226 g, respectivamente, en tanto que en mujeres fue de 345, 241 y 44 g, respectivamente. Hay algunos casos que ejemplifican como un análisis superficial del fenotipo puede conducir a una interpretación errónea del tipo de interacción alélica. En arvejas, las semillas de genotipo RR o Rr son lisas, en tanto que las de genotipo rr son rugosas. De acuerdo a esto, la interacción alélica es de tipo dominante. Sin embargo, un examen de los gránulos de almidón revela que las semillas RR poseen gránulos numerosos y grandes, las semillas rr gránulos escasos y pequeños, y
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las semillas Rr gránulos intermedios tanto en número como en tamaño. Esto indica que en relación a los gránulos de almidón, en el locus r hay dominancia incompleta. Codominancia Desde de los experimentos de Mendel se han encontrado numerosos casos en que ambos alelos de un locus heterocigoto se expresan en el fenotipo. En estos casos se habla de codominancia. Los alelos codominantes son ambos activos e independientes. En términos bioquímicos, cada alelo del heterocigoto condiciona la formación de una proteína o enzima funcional. En otras palabras, hay ausencia total de dominancia. Un buen ejemplo de codominancia es la diferenciación de grupos sanguíneos humanos según la producción de anticuerpos frente a los antígenos M y N presentes en los eritrocitos. Los individuos pueden separarse en tres grupos: Genotipo LM LM LM L N L N L N
Fenotipo Grupo M Grupo MN Grupo N
Característica glóbulos rojos reaccionan produciendo sólo anti-M glóbulos rojos reaccionan produciendo anti-M y anti-N glóbulos rojos reaccionan produciendo sólo anti-N
Note nuevamente la diferente forma de identificar los alelos; el sistema de letras mayúsculas y minúsculas ya no es útil porque no existe dominancia. Los grupos sanguíneos del sistema M-N tienen poca importancia médica porque rara vez se producen anticuerpos anti-M y anti-N dañinos, independiente del estímulo antigénico. La anemia falciforme en humanos es un interesante ejemplo de interacción alélica. Esta enfermedad es común en la raza negra y se debe a la presencia de hemoglobina defectuosa. La hemoglobina (una proteína) de los adultos está compuesta de dos cadenas de alfa-globina, cada una de 140 aminoácidos, y dos cadenas de beta-globina, cada una de 146 aminoácidos. En 1949, Linus Pauling mostró que la única diferencia entre la hemoglobina normal y la hemoglobina defectuosa es el cambio de ácido glutámico por valina en la sexta posición de una cadena beta. Esto es suficiente para alterar la forma y funcionalidad de los glóbulos rojos, y producir anemia en los homocigotos. El gen Hb codifica la formación de hemoglobina; el alelo defectuoso HbS es responsable de la hemoglobina defectuosa. Genotipo HbAHbA HbAHbS HbSHbS
Hemoglobina normal normal y defectuosa defectuosa
Eritrocitos normales normal y falciformes a baja [O2] falciformes
Anemia No hay No hay Severa a fatal
En los heterocigotos es donde se produce la interacción alélica. Ellos producen tanto hemoglobina normal como hemoglobina defectuosa, y esta última produce eritrocitos falciformes, especialmente en condiciones de baja concentración de oxígeno. Nuevamente, el tipo de interacción genética puede variar dependiendo del detalle en que se estudie un fenotipo. En relación a la anemia, el alelo HbA es dominante. Sin embargo, en relación al tipo de hemoglobina y a la forma de los eritrocitos, HbA y HbS son codominantes.
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En lino, las plantas M1M1 son resistentes a la raza 1 de la roya del lino, Melampsora lini, las plantas M2M2 son resistentes a la raza 2 y las plantas M1M2 son resistentes a ambas razas. Ambos alelos pertenecen al mismo locus. Si las dos razas atacan, solamente las plantas heterocigotas no son afectadas. Es un caso de codominancia puesto que tanto la proteína que protege contra la raza 1 como la proteína que protege contra la raza 2 están presentes en el heterocigoto. En un cruzamiento de plantas M1M1 con M2M2, la F1 es resistente a ambas razas y la F2 segrega en proporción 1:2:1, siendo la mitad de las plantas resistentes a ambas razas.
Sobredominancia Existe evidencia que indica que en algunos loci la condición heterocigótica, medida cuantitativamente, puede producir un fenotipo superior al fenotipo del homocigoto de mayor valor. Es decir, Aa > AA o aa. En Drosophila, por ejemplo, el alelo responsable del fenotipo de ojos blancos, cuando se encuentra en condición heterocigótica, condiciona la producción de ciertos pigmentos fluorescentes en mayor cantidad que en cualquiera de los homocigotos. Se piensa que al menos algunos genes que participan en la expresión de características cuantitativas en plantas y animales, como productividad y tamaño, entre otras, podrían presentar una interacción alélica de tipo sobredominante. Retomaremos este tópico al hablar de genética cuantitativa. Los tipos de acción alélica, considerados cuantitativamente por la posición del heterocigoto, pueden esquematizarse en la siguiente figura:
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Interacciones epistáticas Hay muchos caracteres que son gobernados por dos o más loci. Uno de los genes puede ejercer un efecto sobre otro gen (o genes) participante en el control del mismo carácter. Este fenómeno se denomina epistasis. Hay varios tipos de interacción epistática. Epistasis complementaria de alelos dominantes Cuando los alelos dominantes de dos loci están presentes, producen un nuevo fenotipo. Cuando esta combinación no se produce, no hay ningún producto. Por ejemplo, las flores púrpuras en arveja y en poroto son el resultado de la acción de dos genes. Basta que uno de los dos alelos dominantes esté ausente para que los pétalos sean blancos. Así, el cruzamiento de dos líneas de flores blancas (AAbb x aaBB) puede originar una F1 (AaBb) enteramente púrpura y una F2 con proporción 9 púrpuras : 7 blancas. Genotipo 9 A- B3 A- bb 3 aa B1 aa bb
Fenotipo púrpura blanca blanca blanca
Desde el punto de vista bioquímico, este resultado se explica si los genes a y b actúan secuencialmente y la presencia del primero es necesaria para la expresión del segundo.
Epistasis recesiva Ocurre cuando un locus en condición homocigota recesiva anula el efecto de otro locus, independiente de los alelos presentes en él. Un ejemplo es el color del pelaje del ratón común. El gen c es necesario para la producción de cualquier pigmento. En otro locus, el gen b produce color negro o café, dependiendo de los alelos presentes. Genotipo 9 C- B3 C- bb 3 cc B1 cc bb
Fenotipo negro café blanco blanco
Cuando el locus c se encuentra en condición homocigótica recesiva, el individuo es albino, cualquiera sea el genotipo del locus b. Por lo tanto, la condición homocigótica recesiva cc es epistática sobre B, ya que anula su expresión. El cruzamiento de un individuo CCBB con un individuo ccbb, en vez de producir la típica proporción fenotípica 9:3:3:1 en F2, produce en este caso 9 negros : 3 cafés : 4 blancos.
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Epistasis dominante (1) El alelo dominante A suprime al alelo dominante B. Las plantas del género Primula sintetizan un compuesto llamado malvidina por acción del alelo dominante K. Sin embargo, la acción de K puede ser suprimida por la presencia del gen d , en otro locus. El cruzamiento de una planta KKdd (productora de malvidina) con una planta kkDD (no productora) da lugar a una F1 no productora y a una F2 con proporción fenotípica 13:3. Genotipo 9 D- K3 D- kk 3 dd K1 dd kk
Fenotipo sin malvidina sin malvidina con malvidina sin malvidina
(2) El alelo dominante A opaca la acción del locus b, independiente de su condición alélica. El alelo dominante B produce un fenotipo y el recesivo b otro, pero únicamente cuando el alelo dominante A no está presente. Como resultado, la proporción fenotípica es 12:3:1. El color del fruto de zapallo es anaranjado cuando está presente al menos un alelo dominante B y verde oscuro cuando sólo se encuentra el alelo recesivo b. Sin embargo, esto se observa únicamente cuando en el locus a el alelo dominante está ausente; basta un alelo A presente para bloquear la formación de pigmento anaranjado o verde y producir un fruto amarillo pálido. Genotipo 9 A- B3 A- bb 3 aa B1 aa bb
Fenotipo amarillo pálido amarillo pálido anaranjado verde oscuro
Genes duplicados (1) Los alelos dominantes de dos loci cumplen la misma función y producen el mismo fenotipo estando juntos o individualmente. Un ejemplo de esta interacción se encuentra en los frutos de la maleza crucífera Capsella bursa pastoris (bolsita del pastor o mastuerzo), que produce silicuas triangulares de forma lobulada o angosta. Al cruzar una planta de silicua lobulada (CC C'C') con otra de silicua angosta (cc c'c') se produce una F1 de silicua lobulada y una F2 con segregación 15 lobuladas : 1 angosta. Genotipo 9 C- C'3 C- c'c' 3 cc C'1 cc c'c'
Fenotipo lobulada lobulada lobulada angosta
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(2) Los alelos dominantes de genes independientes producen el mismo efecto actuando solos, pero su efecto es aditivo cuando actúan juntos. Un ejemplo se encuentra en la forma del fruto en zapallo. Los alelos dominantes A y A' producen un achatamiento del fruto, el que se acentúa cuando A y A' se reúnen. Basta un alelo dominante en uno de los dos loci para que el fruto sea más o menos esférico. Si no hay alelos dominantes en ninguno de estos loci, el fruto es elongado. Genotipo 9 A- A'3 A- a'a' 3 aa A'1 aa a'a'
Fenotipo discoide esférico esférico elongado
Como resultado, la proporción fenotípica es 9:6:1.
Modificaciones de la proporción mendeliana dihíbrida en la F 2 producida por interacciones no alélicas. Tipo de interacción
A- B-
A- bb
aa B-
aa bb
Dihíbrida mendeliana
9
3
3
1
Epistasis complementaria de los alelos dominantes
9
Epistasis recesiva aa sobre B o b
9
7 3
4
Epistasis dominante A suprime B
13
3
Epistasis dominante A sobre B (B es funcional)
12
3
Epistasis Genes duplicados Genes duplicados de efecto aditivo
15 9
1 1
6
1
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Ejercicios resueltos. 1. El genetista sueco Nilsson-Ehle cruzó una línea pura de avena de glumas blancas con otra de glumas negras y obtuvo sólo plantas F1 de glumas negras. La F2 estuvo constituida por 418 plantas de glumas negras, 106 plantas de glumas grises y 36 plantas de glumas blancas. ¿Cómo podría explicarse la herencia de este carácter y el genotipo de los individuos de glumas grises y blancas? Observado: 418 + 106 + 36 = 560; 560/16 = 35 418/35 = 11.94; 106/35 = 3.03; Los resultados se ajustan a una proporción 12:3:1. En el locus b, el alelo dominante produce color gris, en tanto que el recesivo no produce pigmentación. Sin embargo, la expresión del locus b depende del locus a. Si sólo el alelo a está presente, B se expresa, pero si hay al menos un alelo A, las glumas son negras. 9 A- Bnegras 3 A- bb negras 3 aa Bgrises Los individuos de glumas grises pueden ser aaBB o aaBb 1 aa bb blanca Los individuos de glumas blancas sólo pueden ser aabb 2. Hall y Aalders encontraron plantas de frutos blancos en arándanos (Vaccinium angustifolium). Cuando se cruzaron con plantas de frutos azules, se obtuvo 30 plantas F1 de frutos azules, y la F2 constó de 127 plantas de frutos azules y 4 de frutos blancos. ¿Qué tipo de interacción podría explicar este resultado? ¿Qué experimento adicional permitiría corroborar nuestra hipótesis? La aparición de una proporción tan baja de plantas de fruto blanco podría deberse a la acción de genes duplicados donde color azul domina sobre blanco, segregando 15:1 en F2. 9 3 3 1
AAaa aa
Bbb Bbb
azul azul azul blanco
observado:
127 + 4 (= 131)
ya que 131/ 16 = 8.2 y 8.2 x 15 = 123 esperado es: 8 + 123 (= 131)
Dado que lo observado no se ajusta muy bien a lo esperado, corresponde verificar si nuestra hipótesis es estadísticamente aceptable. X2 = (O-E)2 / E = (127-123)2 / 123 + (4-8)2 / 8 = 2.13 Valor tabla X2 0.05P = 3.84 Por lo tanto, aceptamos nuestra hipótesis. Podemos chequear esta hipótesis con un cruzamiento de prueba. Para corroborar nuestra hipótesis se requeriría obtener una segregación fenotípica 3 plantas fruto azul : 1 planta fruto blanco. F1 fruto azul x padre fruto blanco TC: 1/4 Aa Bb fruto azul AaBb x aabb 1/4 Aa bb fruto azul 1/4 aa Bb fruto azul 1/4 aa bb fruto blanco
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3. En maíz, al menos un alelo dominante debe existir en tres loci independientes, A, C y R, para que se produzcan granos coloreados. Adicionalmente, el gen p puede producir granos púrpuras cuando hay un alelo dominante, o granos rojos, en condición homocigótica recesiva. Indique la proporción de los genotipos y fenotipos que debería observarse al autofecundar la F1 de un cruzamiento entre una planta de grano rojo AACCRRpp y una planta de grano incoloro AACCrrPP. P: AACCRRpp x AACCrrPP F2:
9/16 3/16 3/16 1/16
AA CC R- PAA CC R- pp AA CC rr PAA CC rr pp
F1: AACCRrPp granos púrpura granos rojos granos incoloros granos incoloros
9/16 3/16 4/16
4. En melón, los alelos Q, C, F determinan pulpa salmón, cáscara amarilla y fruto ondulado, respectivamente, en tanto que los correspondientes recesivos determinan pulpa verde, cáscara verde y fruto liso. El cruzamiento de prueba de la F1 producida por el cruzamiento de líneas homocigotas dominante y recesiva, dio el resultado que se indica en el cuadro de abajo. ¿Alguno de estos genes está actuando independientemente? Si lo hay, ¿cuál es?
a) b) c) d)
pulpa salmón verde salmón verde
cáscara amarilla verde verde amarilla
fruto ondulado liso ondulado liso
número 418 422 416 424
QCF qcf QcF qCf
Si fueran tres genes segregando habría ocho clases, pero sólo hay cuatro clases, indicando que hay dos loci ligados y uno segregando independientemente. Los genes q y f están siempre en la misma combinación alélica (qf, o QF), pero C segrega independiente de la condición de Q o F.
Ejercicios para resolver . 5. Los pollos White Leghorn son homocigotos para el alelo dominante C, que es responsable del color de las plumas, pero también son homocigotos para el alelo I, que anula la expresión de C. Los pollos White Wyandotte son homocigotos recesivos para ambos genes. ¿Qué proporción de pollos con plumaje de color se espera en la F2 de un cruzamiento entre White Leghorn y White Wyandotte? 6. El color del ganado raza Shorthorn es un ejemplo clásico de alelos codominantes. El color rojo está dado por el genotipo CR CR , la mezcla de rojo y blanco por el genotipo CR CB, y el blanco por el genotipo CBCB. a. ¿Qué proporciones genotípicas y fenotípicas se esperan en la progenie cuando Shorthorns claveles se cruzan entre ellos?
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b. ¿Qué porcentaje de la F2 será clavel si Shorthorns rojos se cruzan con rojiblancos? 7. Cuando se cruzan aves de raza Leghorn, de plumaje blanco, con la raza Plymouth, también blanca, la generación F1 es enteramente blanca, pero en F2, 3/16 de las aves son coloridas. ¿Qué explicación puede darle a este fenómeno? 8. ¿Por qué la producción comercial de híbridos de maíz se basa actualmente en híbridos simples, en consecuencia que antes se utilizaban híbridos dobles? 9. En perros Labrador, dos loci determinan el color del pelaje. Los alelos B y b determinan color negro y café, respectivamente. En el locus e, el alelo dominante permite que haya deposición de pigmento en los pelos, en tanto que el alelo recesivo lo previene, lo que da lugar a un pelaje dorado claro (este fenotipo mantiene la capacidad de acumular pigmento oscuro en otras partes del cuerpo, como nariz y labios). ¿Qué tipo de interacción puede ser ésta y cuál sería la progenie de un cruzamiento dihíbrido? 10. El tipo silvestre del hongo Neurospora es de micelio anaranjado debido a un carotenoide, pero una mutación recesiva en un gen (ylo) necesario para la síntesis del carotenoide anaranjado sólo permite que se forme un carotenoide amarillo. Más aun, una mutación recesiva en un gen (al) necesario para sintetizar el carotenoide amarillo a partir de un precursor, da lugar a un micelio albino. En otro locus (ad3), que participa en la síntesis de purina, una mutación recesiva produce la acumulación de un pigmento púrpura que, mezclado con un carotenoide, da lugar a un color café. Esquematice las vías de síntesis e identifique el fenotipo de los siguientes genotipos: ylo+ al+ ad3+ ylo+ al+ ad3 ylo+ al ad3+ ylo+ al ad3 ylo al+ ad3+ ylo al+ ad3 ylo al ad3+ ylo al ad3 11. El tipo silvestre de la serpiente del maíz, que vive en Norteamérica, tiene un diseño de piel donde alternan tonos de anaranjado y negro. En la síntesis del pigmento anaranjado participa el gen o y en la síntesis del pigmento negro participa el gen b. Los alelos recesivos de estos genes producen una enzima deficiente y como resultado no se produce pigmento: si el locus o es ocupado por alelos recesivos, la serpiente sólo tiene tonos de negro y si el locus b es ocupado por alelos recesivos la serpiente sólo tiene tonos de anaranjado. Las serpientes doble homocigotas recesivas son prácticamente albinas. ¿Cuál sería la proporción fenotípica en F1 y F2 de un cruzamiento entre el tipo silvestre y el albino? ¿De qué tipo de interacción se trata?
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