04-Polvos-Granulados

1. Polvos para uso oral

Formas sólidas de administración oral: polvos y granulados

Son preparaciones constituidas por partículas sólidas, libres, secas y más o menos finas. Contienen uno o más principios activos, con adición o no de excipientes, y, si es necesario, colorantes autorizados por la Autoridad competente y aromatizantes (Ph. E.). Se administran generalmente en o con agua u otros líquidos apropiados. En algunos casos, pueden también ingerirse directamente. Se presentan tanto en forma de preparaciones unidosis como multidosis. Los polvos para uso oral multidosis requieren el uso de un dispositivo de medida que permita dosificar la cantidad prescrita. ENSAYOS Uniformidad de contenido: polvos unidosis cuyo contenido p.a. sea inferior a 2 mg o inferior al 2% masa total (ensayo B de uniformidad de contenido)

Uniformidad de masa

Polvos efervescentes: se presentan como preparaciones unidosis o multidosis y contienen, generalmente, sustancias ácidas y carbonatos o hidrogenocarbonatos, que reaccionan rápidamente en presencia de agua liberando dióxido de carbono. Se destinan a su disolución o dispersión en agua antes de su administración. Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra

Formas Sólidas Oral: polvos y granulados Juan M. Irache

1. Polvos para uso oral Cada dosis de polvo unidosis se presenta en envase individual: sobre o un vial. - polvos simples: formulación conteniendo fármaco - polvos compuestos: formulación conteniendo fármaco + excipientes Ventajas - preparados sólidos son más estables que los líquidos Ej. Polvos para jarabe de antibiótico: 2-3 años Jarabe reconstituido: 1-2 semanas - forma cómoda de dispensación de fármacos usados a altas dosis Ej. Trisilicato de magnesio: 1-5 g - fármacos solubles: polvos con velocidad disolución más rápida que CPs o cápsulas Inconvenientes - poco cómodos para que el paciente lo lleve consigo: más sencillo cápsulas o CPs - sabores desagradables difíciles de enmascarar: polvo efervescente - no adecuados para administrar fármacos en dosis bajas - no adecuados para fármacos que se inactivan o dañan el estómago Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra


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1.1. Polvos para uso oral: características Formulación: p.a.(s) diluidos o no con polvo inerte diluyente: lactosa, azúcar correctores: aromatizantes, edulcorantes, colorantes mezclas efervescentes (polvos efervescentes) Preparación - Precipitación, cristalización - Pulverización - Tamización - Pesada - Mezclado - Dosificación / acondicionamiento



1.1.1. Pulverización

1.1.1. Pulverización

Pulverización: pulverizadores, homogeneizadores, trituradores Reducción, por medios mecánicos, del tamaño de partícula de sólidos pulvurulentos - Molino de martillos - Molino de cuchillas - Molino de rodillos - Molino de bolas - Micronizadores

Pulverización: pulverizadores, homogeneizadores, trituradores Reducción, por medios mecánicos, del tamaño de partícula de sólidos pulvurulentos - Molino de martillos - Molino de cuchillas - Molino de rodillos - Molino de bolas - Micronizadores





1.1.1. Pulverización Pulverización: pulverizadores, homogeneizadores, trituradores Reducción, por medios mecánicos, del tamaño de partícula de sólidos pulvurulentos - Molino de martillos - Molino de cuchillas - Molino de rodillos - Molino de bolas - Micronizadores

Tipo de molino Mecanismo Límite pulverización inferior tp (micras)

Materiales adecuados

Martillos

Impacto + roce

40

• •

Cuchillas

Corte

100

Rodillos

Compresión

Bolas

• • •

•

Quebradizos No o poco abrasivos Fibrosos

75

•

Blandos

• •

Impacto + roce

10

•

Micronizadores Roce + impacto

0,5

Moderadamente • duros • Abrasivos Moderadamente • Fibrosos duros • Adhesivos Friables

• • •



Materiales no adecuados


• • •

Fibrosos Adhesivos Bajo PF Duros Friables Abrasivos Abrasivos Fibrosos Fibrosos Blandos


1.1.2. Tamización

1.1.3. Mezclado

Tamización: tamiz rotatorio, tamiz vibratorio Separación partículas en función de tamaño

Definición: disposición aleatoria componentes + colocación ordenada Mecanismos mezcla: - por convección: un grupo de partículas de un componente se traslada en bloque a regiones ocupadas por otro; - por difusión: transferencia de partículas aisladas de un componente a regiones ocupadas por otro - por cizallamiento, variante de la convectiva

A. Mezcladores estáticos

- recipiente en posición horizontal o vertical. - disponen de aspas o palas internas a.1. Mezcladores de cintas (ribbon blenders) - dos cintas helicoidales que giran sobre el mismo eje en el interior de la cámara de mezcla. La primera se mueve despacio en un sentido y la otra gira con rapidez en dirección contraria - obtiene mezcla convectiva. - no válido para materiales friables - inconveniente: dejar zonas muertas sin mezclar, en los extremos de la cámara



1.1.3. Mezclado


1.1.3. Mezclado

A. Mezcladores estáticos

a2. Mezclador de aspas con forma de Z (sigmablade blender) - granulación por vía húmeda y amasado de masas humectadas. - la geometría de las aspas reduce al mínimo las zonas muertas a3. Mezclador estático de contenedor troncocónico, orbital y con tornillo interno (screw mixer) - recipiente cónico de mezcla, en el que se inserta un tornillo sinfín que efectúa movimiento planetario - los componentes se mezclan por difusión y convección.




B. Mezcladores móviles (de contenedor móvil, giratorios o de caída libre) a) en uve o en V (V-shaped blender, twin-shell blenders): pequeña escala b) cúbicos (cube blenders) c) cilíndricos (barrel blenders) d) troncocónicos o bicónicos (double-cone blenders): produccion industrial - operan sobre todo por difusión - pueden incorporar dispositivo agitador (palas o aspas) para agilizar el proceso - facilidad para carga y descarga, cómoda limpieza y mantenimiento mínimo



1.1.3. Mezclado

1.1.4. Dosificación / acondicionamiento

C. Mezcladores agitadores Mezclador-agitador móvil llamado Turbula: dotado de un recipiente cilíndrico al que se imprime un complicado movimiento tridimensional que genera fuertes turbulencias en su interior, con lo que aumenta la eficiencia y se acorta el tiempo de mezcla.



1.2. Formas sólidas derivadas de polvos: clasificación Cubiertas no absorbibles Polvo compactado o no Cubiertas absorbibles

Hoja plegada

Papelillos

Hoja plegada y sellada

Sobres

2 valvas encajadas o selladas

Obleas

Cápsulas duras y blandas excipientes pastosos……….. Esféricas …………………….. Píldoras

Polvo aglutinado

azúcar, jarabe simple y (gomas)

Cápsulas gelatina

Esféricas

Gránulos

Vermiculares

Granulados

Aplanadas

Tabletas

Volúmenes diversos

Pastillas goma

(fragmentos)

(blandos)

Hemiesféricas (duras) Pastillas por compresión ………………………………………………... Comprimidos

Acondicionamiento: dosificados en recipientes (por pesada o volumen) multidosis (frascos vidrio) dosis unitarias (sobres oficinales, papelillos, sobres) Controles granulometría, uniformidad de masa, uniformidad de contenido Ejemplos - ingeridos previa disolución o suspensión en agua, bebida o alimento - fermentos lácticos, antibióticos, purgantes



2. Granulados Preparaciones constituidas por agregados sólidos y secos de partículas de polvo, suficientemente resistentes para permitir su manipulación. Los granulados están destinados a la administración por vía oral. Algunos granulados se ingieren como tales, otros se mastican y otros se disuelven o se dispersan en agua o en otros líquidos apropiados antes de ser administrados. Los granulados contienen uno o más p.a.(s) , adicionados o no de excipientes y, si es necesario, de colorantes autorizados y de aromatizantes. Se presentan en forma de preparaciones unidosis o multidosis Se pueden distinguir varios tipos de granulados: – granulados efervescentes, – granulados recubiertos, – granulados gastrorresistentes, – granulados de liberación modificada. ENSAYOS Uniformidad de contenido: para granulados unidosis cuyo contenido de p.a. sea inferior a 2 mg o inferior al 2 por ciento de la masa total satisfacen el ensayo B de uniformidad de contenido de las preparaciones unidosis Uniformidad de masa CONSERVACIÓN: En envase hermético, si la preparación contiene ingredientes volátiles o si el contenido del envase ha de ser protegido. Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra


Granulados efervescentes Granulados no recubiertos que contienen generalmente sustancias ácidas y carbonatos o hidrogenocarbonatos, los cuales reaccionan rápidamente en presencia de agua con liberación de CO2. Están destinados a disolverse o dispersarse en agua antes de su administración. Ensayo disgregación: colocar una dosis en vaso de precipitados con 200 ml de agua R a 15-

25 °C. Se satisface ensayo si cada una de las 6 dosis se disgrega en menos de 5 min.

Granulados recubiertos Son, generalmente, preparaciones multidosis constituidas por gránulos recubiertos de una o más capas de mezclas de diversos excipientes. Ensayo Disolución Granulados gastrorresistentes Son granulados de liberación retardada que están destinados a resistir la acción del jugo gástrico y a liberar su p.a.(s) en el líquido intestinal. Para obtener estos resultados el granulado se recubre con material gastrorresistente (granulados entéricos) o por otro medio. Granulados de liberación modificada Son granulados recubiertos o no recubiertos, que se preparan usando excipientes especiales, mediante procedimientos especiales o ambos medios conjuntamente, con el fin de modificar la velocidad o el lugar o el momento de liberación del p.a.(s) . Los granulados de liberación modificada incluyen los granulados de liberación prolongada y los granulados de liberación retardada Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra


2.1. Granulado: características generales Tipos de granulación

La unión interparticular se puede unir utilizando aglutinantes o mediante métodos físicos 1. Mediante el uso de un aglutinante: Granulación por vía húmeda Se requiere un líquido que ligue el aglutinante con la(s) sustancia(s) a granular Dos tipos de granulación por vía húmeda: acuosa o anhidra 2. Mediante la acción mecánica (presión o fuerza): Granulación por vía seca. Se recurre a fuerza o presión máquina de comprimir, compactadora, briquetadora

Formulación

- p.a.(s), azúcares, aglutinantes - disgregantes, mezclas efervescentes (si disolverse o dispersarse en agua) Evaluación granulados Atendiendo a las características siguientes: - propiedades organolépticas (color, olor, sabor, forma) - dispersión granulométrica mínima, con tamaño homogéneo del grano - densidad aparente y volumen aparente - friabilidad o resistencia a la erosión - comportamiento reológico: capacidad de deslizamiento y de apilamiento - humedad - capacidad compresión: para CPs uso de granulado plástico (no deformable) - capacidad de disgregación y de disolución, - relación entre el tamaño del granulado y el peso del comprimido. Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra


2.1. Granulado: características generales Definiciones Granulación

Operación contraria a la división, que tiene como fin la aglomeración de sustancias finamente divididas o pulverizadas mediante presión o mediante la adición de un aglutinante disperso en un líquido. El resultado es la obtención de un granulado que constituya una forma farmacéutica definitiva o un producto intermedio para la fabricación de comprimidos o que sirva de material de relleno para las cápsulas. Diámetro granulado: 0,1 - 4 mm Gránulos utilizados para compresión o llenado de cápsulas: 0,1 y 0,5 mm.

Objeto de la granulación

- Prevenir segregación ingredientes mezclados por diferencias tamaño/densidad - Mejorar propiedades de flujo / deslizamiento: granulado tiene mejores propiedades reológicas y de flujo que los polvos. Facilita llenado homogéneo envases, cápsulas y matrices de máquinas de comprimir - Mejorar características compactación polvos (en especial cohesivos): disminuye fricción y efectos carga eléctrica, fomentando expulsión aire interpuesto - Mejorar características comprimidos (dureza, friabilidad, peso medio…): - Reducir riesgos toxicidad asociados a manipulación sólidos - Reducir la posibilidad de formación de pastas al manipular material higroscópico - Reducir el volumen y facilitar el almacenamiento y transporte de sólidos Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra


2.2. Granulación seca

Compresión a alta presión produciendo fuerzas de enlace en la superficie del sólido y aumentando su área superficial. Los enlaces son de tipo Van der Waals por la fusión de planos creados entre las partículas que se cruzan por acción mecánica. Se basa en mezcla; la compactación, con una prensa o con rodillos; el troceado o fragmentación, y, por último, la tamización. - productos sensibles a la humedad y al calor: ASA, efervescentes, lactato Ca - produce muchos finos y poca reproducibilidad - requiere menos equipos y espacios que la granulación húmeda Según equipo, se distingue: a. Granulación por precompresión (o de doble compresión): - comprimir polvos ya mezclados en máquina de comprimir o en briquetadora - se producen briquetas / lingotes de aprox. 25 mm diámetro. - tamización y/o molienda (molino de martillo) - repetir proceso, tantas veces como necesario, hasta obtener el flujo adecuado. - La eficiencia depende: material (cohesividad, densidad, tp) y equipo (tipo, punzón, capacidad, altura matrices, velocidad compresión, presión aplicada). - proceso lento y necesita elevada cantidad de lubricantes. b. Por compactación con rodillos: compactadora - equipo con dos rodillos juntos que rotan en direcciones opuestas. - el material en tolva superior y tornillo helicoidal regula velocidad entrada. - los lingotes (tabloides o láminas) se expulsan para molienda y tamización - recomendable para empresas que fabrican monoproducto: problemas limpieza - mayor capacidad de producción y requiere menos lubricante. Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra


Briquetadoras Los sistemas de compactación permiten la obtención de una briqueta / lingotes a presión constante, incrementando la producción en función del tipo de rodillos y el número de cavidades. Las briquetadoras producen grandes cantidades de producto a bajo coste.


Compactadoras La combinación entre presión, velocidad de rodillos y del sinfín de alimentación será el factor determinante para conseguir el producto deseado. Los rodillos lisos o grafilados producen láminas que serán granuladas al tamaño de partícula requerido.


2.3. Granulación húmeda Se requiere que líquido que humecta la masa proporcione el aglutinante para la formación de los enlaces de hidrógeno. 1. Nucleación: comienza con el contacto y adhesión entre partículas debido a los puentes de líquido. Varias partículas se unirán para formar estado pendular. Al continuar la agitación, aumenta densidad cuerpos pendulares hasta formar estado capilar y estos cuerpos actúan como núcleos para crecimiento posterior granulado. 2. Transición: Se caracteriza por la presencia de gran número de granulados pequeños con distribución heterogénea - adición de partículas asiladas a núcleos con formación de puentes pendulares - combinación de 2 ó más núcleos 3. Crecimiento de la bola: granulado sigue creciendo produciendo esferas grandes - Cohalescencia: unión de 2 ó más granulos - Rotura - Transferencia por erosión - Laminación: polvo se adhiere formando capa sobre superficie (esferonización) Siempre hay cierto grado de superposición de las distintas etapas



Briquetadoras La forma de las briquetas (ovaladas, lágrimas, bastoncillos, etc.) viene determinada por el grabado de la superficie de los rodillos.


Compactadoras Para facilitar manipulación polvos de baja densidad, que incorporan excesiva cantidad de aire. La compactación aumenta densidad aparente.


2.4. Granulación húmeda: equipos A. Mezcladores (sigma, planetarios y de tornillo vertical) + granulador oscilante.

Se basa en la adición de un aglutinante disperso en un líquido para formar una disolución o suspensión. Casi siempre se emplea agua; alcohol u otro disolvente - mezcla de polvos se coloca en el mezclador : mezclador de aspas con forma de Z o de contenedor troncocónico, orbital y con tornillo interno - amasado o humectación por adición aglutinante a ciertos intervalos de tiempo para ligar o unir partículas - granulación propiamente dicha: forzar mediante presión a pasar la mezcla amasada a través de tamices con una determinada abertura de malla: granulador rotativo o de húmedos y granulador oscilante - recolección en bandejas y secado: grado óptimo de humedad 2-3% secador de bandejas secadores de radiación infrarroja secadores a vacio microondas lecho fluido que es más rápido y granulados individualizados - por último, se granula y se tamiza de nuevo el material. Se puede lograr el tamaño deseado del granulado empleando varios tamices, de diámetro progresivamente menor. Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra


Granulador oscilante

Mezclador de aspas con forma de Z

2.4. Granulación húmeda: equipos B. Granulador de lecho Fluido:

Sistemas muy empleados para la desecación y la granulación por vía húmeda. Secar sólidos granulares: cada partícula está rodeada del gas desecante. Además, la mezcla se efectúa en condiciones uniformes de temperatura, composición y distribución de las partículas por tamaños en todo el lecho. Granulación continua : sustancias suspendidas en su interior por el aire que penetra a presión son humectadas por pulverización líquido de mojado. colocar el polvo fino en una bandeja del aparato, agujereada por la parte inferior con un sistema de aspiración, se suspenden los sólidos dentro de la cámara. el aire filtrado y caliente (40-80ºC) va mezclando y secando el producto. Pulverización solución aglutinante: top spray. El líquido moja la mezcla de los polvos en suspensión y recubre de aglutinante cada partícula. El aire caliente mantiene suspendido el material y lo va secando. Tras pulverizar todo el líquido aglutinante, se procede al secado definitivo. Crecimiento del gránulo se controla mediante contenido humedad y tamaño gota Si humedad es alta: partículas se apelmazan si es muy baja: no se formará aglomeración. Ventajas: granulación es rápida, se controla la recuperación del solvente, y se produce la granulación por el mecanismo de formación de capas .

Mezclador estático de contenedor troncocónico, orbital y con tornillo interno Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra




Porosidad 1

Lecho fijo

Lecho fluido 0

Filtro

Transporte neumático

Densidad corriente fluido

A

Cámara expansión

Aire




C

B

Aire

Aire


2.4. Granulación húmeda: equipos C. Granulador/mezclador supercortante, de gran velocidad

Modelo rápido y eficaz para la mezcla y granulación. El recipiente contiene tres paletas adosadas, que se mueven sobre un eje central en el plano horizontal, y una cuchilla o sistema de cuchillas que giran en el plano vertical. Los componentes del granulado se mezclan primeramente por el giro de las paletas; luego se añade el líquido de granulación, que se mezcla con el polvo gracias al movimiento de las aspas. Cuando la masa está bien humectada, se conecta el sistema de cuchillas para romper la pasta y producir granulado. Inconveniente: el secado se realiza en otro tipo de recipiente

Granulador/mezclador supercortante, de gran velocidad



2.4. Granulación húmeda: equipos



Mezcla de polvos

C. Otros: peletización, esferización

Basados, en la transformación de polvos finos o granulados de fármacos y excipientes voluminosos en unidades más pequeñas y densas, con forma más o menos esférica y buenas propiedades de fluidez. Estas unidades se conocen como microgránulos (pellets), y el proceso se denomina peletización o esferización

Amasado

Extrusión / Granulación

5 segundos

15 segundos

Esferización

Esferización Pellets Lecho fluido tangential Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra




2.6. Granulados: acondicionamiento, ensayos

2.5. Secado: Equipos

Acondicionamiento

- recipientes multidosis (tubos, frascos) - recipientes unitarios (tubos, sobres) siempre protegidos de humedad

Secado de sólidos humedecidos por convección - Estáticos: secador de bandejas - Dinámicos: Lecho fluido Secado de sólidos humedecidos por conducción - Horno de vacío Secado de sólidos humedecidos por radiación - Radiación infrarroja - Radiación microondas Secadores para soluciones diluidas y suspensiones - Secador de tambor - Nebulizador

Controles

Uniformidad de contenido: granulados en general Salvo indicación en contra o excepción justificada, granulados acondicionados en envases dosis únicas cuyo contenido p.a sea < 2 mg, o < 2% de masa total, satisfacen el ensayo B. Uniformidad de masa : granulados en general Disgregación: granulados efervescentes Colocar una dosis de granulados efervescentes en un vaso de precipitados, que contenga 200 ml de agua R a 15 ºC - 25 ºC; se desprenden numerosas burbujas de gas. Cuando cesa la emisión de burbujas alrededor de los gránulos individuales, éstos se han disgregado, disolviéndose o dispersándose en agua. Repetir el ensayo con otras cinco dosis. El granulado satisface el ensayo si cada una de las seis dosis se disgrega en menos de 5 min. Disolución: granulados recubiertos

Ejemplos

Cerebrino Mandri: AAS, cafeína, paracetamol




Referencias

Referencias

Textos Generales • Faulí y Trillo, C. (1993). Tratado de Farmacia Galénica, Luzán 5, S.A. de Ediciones, Madrid. • Le Hir, A. (1995). Farmacia Galénica, 6 ed., Ed. Masson, Barcelona. • Vila Jato, J. L. (1997). Tecnología Farmacéutica. Formas Farmacéuticas. Vol. II, Ed. Síntesis, Madrid. • Aiache, J. M., Aiache, S. y Renoux, R. (1996). Introducción al estudio del medicamento, 2 ed., Ed. Masson, Barcelona. • Aulton, M.E. (1988). Pharmaceutics. The science of dosage form design. Churchill Livingstone, New York • Real Farmacopea Española. 2005. • Formulación Magistral. Modulo I. Plan Nacional de Formación Continuada.

•

Tamices

•

Molinos

•

Mezcladores:

•

Granuladores




– Alfacircon: www.alfacircon.com – Laval Lab Inc: www.lavallab.com – Insulab: www.insulab.es

– Bran-Luebbe: www.bran-luebbe.pl – Insulab: www.insulab.es – Micro Macinazione SA: http://pymes.tsai.es/cbianchi/escaparate/productos/galeria7/g7.html – APTM: www.aptm.com – Jaelsa: www.jaelsa.com; www.mercantil.com – – – – – –

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Niro: http://www.niro.com/granulators.html Rottendorf-Pharma: www.rottendorf-pharma.de Labortecnic: www.labortecnic.com Glatt: www.glatt.com Fluid air: www.fluidairinc.com



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