A. Obat Antiangina Obat antiangina adalah senyawa yang digunakan untuk mencegah dan mengobati gejala angina pectoris, suatu keadaan dengan rasa nyeri hebat di dada, yang disebabkan ketidakseimbangan antara persediaan dan permintaan oksigen pada miokardial. Pemberian antiangina bertujuan untuk: 1. Mengatasi atau mencegah serangan akut angina pektoris. 2. Pencegahan jangka panjang angina. Ada dua tipe angina, yaitu: 1. Angina klasik, biasanya terjadi pada waktu olah raga atau emosi, sangat serupa dengan keadaan yang ditimbulkan oleh iskemia miokardial sementara. 2. Angina varian, biasanya terjadi pada waktu istrahat, disebabkan oleh pengurangan episodic pemasokan oksigen miokardial karena spasma arteri koroner. 3. Angina tidak stabil, yaitu ditandainya dengan meningkatnya frekuensi dan lamanya serangan angina. Selain pengobatan dengan obat antiangina, untuk mengurangi factor resiko penyakit jantung koroner pada penderita dianjurkan untuk: 1. Tidak merokok, dengan demikian menghindari efek samping dari nikotin dan karbon monoksida, selain menghilangkan salah satu factor yang dapat mempercepat timbulnya ateroskloresis. 2. Mengurangi berat badan, pada kasus penderita yang kegemukan. 3. Melakukan olah raga fisik secara teratur. 4. Menghindari aktivitas fisik atau kejadian tegang yang dapat mempercepat serangan angina, misalnya:olah raga berat sesudah makan, mengangkat terlalu berat, dan ledakan emosi. Mekanisme kerja Antiangina: 1. Menurunkan kebutuhan jantung akan oksigen dengan jalan menurunkan kerjanya. (penyekat reseptor beta). 2. Melebarkan pembuluh darah koroner → memperlancar aliran darah (vasodilator) 3. Kombinasi keduanya Untuk mencegah atau meringankan serangan akut angina digunakan turunan nitrat (sublingual), sedang untuk pencegahan jangka panjang digunakan turunan nitrat (oral dan setempat), β-bloker dan antagonis kalsium. Obat di atas dapat mengurangi kebutuhan oksigen jantung dan meningkatkan pemasokan oksigen miokardial.
Obat antiangina dibagi menjadi tiga kalompok yaitu turunan nitrat dan nitrit, β-bloker dan antagonis kalsium membrane. 1. Turunan Nitrat dan Nitrit Turunan nitrat dan nitrit digunakan terutama untuk mencegah dan meringakan serangan angina, baik tipe klasik maupun varian. Sebagian vasodilator umum turunan ini dapat menurunkan kebutuhan oksigen miokardial dan menunjukan efek pada peredaran sistemik. Turunan ini juga digunaka pada payah jantung kongestif dan untuk pengobatan syok. Efek samping antara lain lesu, sakit kepala dan hipotensi. Mekaisme kerja turunan nitrat dan nitrit: Turunan nitrat dan nitrit bekerja terutama pada buluh vena kapasitansi. Mula-mula turunan ini membentuk radikal bebas nitrit oksida (NO) reaktif, kemudian berinteraksi dan mereduksi gugus SH enzim guanilat siklase sehingga enzim menjadi aktif. Pengaktifan enzim ini merangsang siklik guanosin-3’,5’-monofosfat-dependend protein
kinase, terjadi defosforilasi rantai myosin, suatu protein yang terlibat pada proses kontraksi, sehingga ukuran buluh vascular meningkat (terjadi vasodilatasi). Contoh: Amil Nitrit, Eritritil Tetranitrat, Gliseril Trinitrat, Isosorbid 5-Mononitrat, Isosorbit Dinitrat Dan Pantaeritritol Tetranitrat. a. Gliseril trinitrat (nitrogliserin, Deponit 5 atau 10, nitribid, nitradisc, Nitrodem TTS, Nitro Mack), merupakan obat pilihan untuk mencegah atau meringankan serangan angina akut dan pencegahan jangka panjang angina klasik. Gliseril trinitrat diabsobsi dengan
cepat pada mukosa bukal, kulit dan lambung. Setelah pemberian sublingual, kadar plasma tertinggi obat dicapai dalam 1-2 menit, dengan waktu paro 7 menit. Dalam sediaan setempat, dengan diikat dengan polimer tertentu, dapat diatur pelepasan obat dengan kadar pengobatan selama 24 jam. b. Pentaeritritol tetranitrat (Peritrate), digunakan untuk mencegah atau meringankan serangan angina pectoris. Senyawa ini mempuyai masa kerja pendek sehingga biasanya dibuat dalam bentuk sediaan obat dalam bentuk lepas lambat untuk memperpanjang masa kerja obat. Absorbs pentaeritritol dalam saluran cerna tedak sempurna, ± 85% obat terikat oleh protein plasma, dengan waktu paro plasma ± 7 jam. c. Isorbit dinitrat (Cedocard, Isoket IV, Iso Mack, Isordil, Vascardin), digunakan untuk mencegah atau meringankan serangan angina akut dan pencegahan jangka panjang angina klasik. Isosrbid dinitrat diabsrbsi dengan cepat dari mukosa oral dan lambung, ketersediaan hayatinya ± 60% setelah pemberian sublingual dan ± 20% setelah pemberian oral, ± 30% terikat oleh protein plasma. Setelah pemberian sublingual, awal kerja obat terjadi ± 2 menit dan kadar plasma tertinggi dicapai dalam ± 6-15 menit, dengan waktu paro plasma 0,5-1,5 jam. Isosorbit 5-mononitrat (Ismo 20, Elantan), juga sering digunakan untuk mencegah dan meringankan angina. Isosorbid 5-mononitrat diabsorbsi dengan cepat pada pmberian oral atau sublingual, ketersediaan hayatinya hamper 100%, ± 5% terikat oleh protein plasma. Setelah pemberian oral, kadar plasma tertinggi obat dicapai dalam ± 1 jam, dengan waktu paro plasma 3-7 jam. Dosis: 20-120 mg/hari.
Tabel 1. Struktur Turunan Nitrat dan Nitrit Struktur Kimia
Awal Kerja (Menit) 0.25
Masa Kerja (Menit) 1
Gliseril Trinitrat
2
30
Eritritil Tetranitrat
15
180
Pentaeritritol Tetranitrat
20
330
Oral: 10-20 mg 4dd
Isosorbid Dinitrat
3
60
Oral atau sublingual: 510 mg tiap 2-3 jam
Nama Obat Amil Nitrit
Dosis Inhalasi: 0.180.3 mL
Oral: 5-10 mg 1dd Sublingual: 0.15-0.6 mg System transdermal: 2.5-10 mg/hari Oral: 10 mg 4dd
2. Senyawa Pemblok β-Andregenik Obat pemblok β-andregenik (β-Bloker) dapat meningkatkan secara terpulihkan βreseptor yang terdapat pada jantung, arteri dan arteriola otot rangka, bronki, hati, ginjal, dan lain-lain jaringan.
Yang berhubungan dengan aktivitas terhadap jantung adalah reseptor β 1. Pemblokkan reseptor β1 dapat menurunkan kecepatan jantung, kontraksi miokardial, keluaran jantung dan tekanan darah, sehingga kebutuhan oksigen miokardial berkurang dan nyeri iskemik dapat dihilangkan. β-Bloker efektif untuk meringankan angina klasik, sedang terhadap angina varian efeknya tidak teratur. Pada pengobatan jangk panjang, β-bloker dapat menurunkan kematian akibat serangan jantungb akut. Efek samping yang timbulkan oleh β-bloker antara lain mual, diare, kelesuan, dan kelelahan. Efek samping pada ardiovaskuler antara lain adalah payah jantung kongestif, bradirkardia, hipotensi, pemblokan jantung dan parestesia. Berdasarkan keselektifan terhadap jantung β-bloker dibagi menjadi dua kelompok, yaitu: a. Selektif memblok reseptor β1, contoh: asebutolol, atenolol, dan metoprolol tartrat. b. Bekerja memblok reseptor β1 dan β2, contoh: alprenolol, karteolol, propanolol, nadolol, oksprenolol, pindolol. 3. Antagonis Kalsium Membran Antagonis kalsium membran menghambat secara selektif pemasukan ion kalsium luar sel ke dalam membran sel miokardial, melalui saluran membran. Golongan ini efektif untuk pengobatan angina pektoris karena stress dan angina varian. Beberapa diantara juga digunakan untuk pengobatan aritmia jantung tertentu dan hipertensi. Pada angina klasik, golongan ini dapat mengurangi kebutuhan oksigen miokardia. Meskipun demikian turunan nitrat dan b bloker tetap merupakan obat pilihan pertama. Pada angina varian, obat golongan ini dapat meringakan gejala memperbesar pasokan oksigen miokardia dan efek nya lebih baik dibanding β-bloker. Efek samping yang ditimbulkan antara lain takikardia atau bradikardia, sakit kepala, lesu, lelah, mual, pusing, hipotensi, kram kaki, gangguan lambung dan reaksi dermatologis. Mekanisme Kerja Antagonis Kalsium Membran: Antagonis kalsium membran dapat menimbulkan efek oleh interaksi nya dengan reseptor khas. Kerja utamanya adalah menghambat pemasokan ion kalsium luar sel, melalui saluran membran kalsium, ke dalam sel karena ion kalsium mempunyai peran penting dalam memelihara fungsi jantung dan jaringan otot polos vaskular. Pengurangan kadar kalsium dalam sel jantung dan sel otot polos vascular koroner akan menyebabkan vasodilatasi jaringan tersebut. Akibatnya terjadi penurunan kecepatan denyut jantung, penurunan kontraksi miokardial dan melambatnya konduksi atrioventrikular.
Mekanisme kerja yang lain adalah menghalangi secara selektif penyebab vasikontriksi, dengan merangsang postsinaptik reseptor b2 dalam buluvaskular atau secara langsung menunjukan efeknya pada jaringan miokardial. Berdasarkan struktur kimianya antagonis kalsium membran dibagi menjadi 4 kelompok, yaitu turunan alkilarilamin, turunan fenildihidropiridin, turunan piperazin, dan turunan verapamil. a. Turunan Alkilarilamin 1. Diltiazem HCl (Dilticor, Farmabes, Herbesser), digunakan sebagai antihipertensi, kadang-kadang dikombinasi dengan obat diuretic. Diltiazem diabsorbsi dengan cepat di lambung. Setelah pemberian secara oral, kadar plasma secara tertinggi obat dapat dicapai dalam ± 3-5 jam, dengan waktu paro eliminasi ± 5 jam. Dosis: 60 mg 3dd. 2. Bensiklan hydrogen fumarat (Fludilat),
digunakan
terutama
untuk
memperbaiki gejala-gejala pada daerah otak, tungki kaki dan tangan, yang disebabkabkan oleh gangguan peredaran arteri. Bensiklan diabsorbsi dengan sempurna dalam lambung. Pada pemberian secara oral, efek obat akan berakhir setelah ± 6-8 jam. Dosis: 100-200 mg 3 dd.
b. Turunan Hubungan
fenildihidropiridin struktur dan
aktivitas Bagian struktur yang penting untuk aktivitas adalah: 1. Cincin dihidropiridin. 2. Atom N sekunder dalam cincin yang tidak bermuatan pada pH fisiologi. 3. Substituent yang meruah, missal gugus fenil, pada posisi 4 cincin hetero siklik. Gugus nitro dan ester kurang penting untuk aktivitas. Tabel 2. Struktur Turunan Fenildihidropiridin
R
R1
R2
R3
2.3-Cl2
CH3
COOC2H5
COOC2H5
Nama Obat Felodipin
3-NO2
CH3
H
Nikardipin
3-NO2 3-NO2 2-Cl -CH=CHCOOC(CH3)3
CH3 CH3 CH2OCH2CH2NH2 CH3
COOCH3 COOCH5CH2OCH3 COOC2H5 COOC2H5
Nifedipin Nimodipin Amlodipin Lasidipin
COOCH3 COOCH(CH3)2 COOC2H5 COOC2H5
1. Felodipin (Plendin, Munobal), adalah anatagonis kalsium dengan masa kerja panjang. Felodipin digunakan untuk pengobatan semua tingkat hiertensi, dapat menghambat atau meyebabkan relaksasi otot polos arteriola dengan derajat keselektifan tinggi. Pada dosis terapi felodipin tidak menunjukan efek langsung terhadap kontraksi jantug. Felodipin diabsorbis dengan cepat dalam lambung. Pada pemberian secara oral, penurunan tekanan darah diamati setelah ± 2 jam dan efeknya berakhir setelah ± 24 jam. Dosis oral: 5-10 mg 1 dd. 2. Nikardipin HCl (Loxen, SAF Card), adalah antagonis kalsium, digunakan untuk pencegahan dan pengobatan angina pectoris kronik dan pengobatan hipertensi yang ringan dan moderat. Nikardipin dapat meimbulkan relaksasi otot polos arteri perifer dan koroner. Nikardipin diabsorbsi dengan cepat dan sempurna dalam lambung. Dosis oral: 20-40 mg 1 dd. 3. Nifedipin (Adalat, Coronipin, Ficor, Nifecard, Vasdalat), adalah antagonis kalsium yang digunakan untuk pencgahan dan pengogatan angina pectoris dan pengobatan hipertensi. Obat ini menimbulkan relaksasi otot polos arteri perifer
dan koroner. Nifedipin diabsorbsi dngan cepat dan hamper sempurna (90%) dalam lambung, ± 95% terikat oleh protein plasma. Pada pemberian secara oral kadar darah tertinggi obat dicapai dalam 20-45 menit, waktu paronya ± 25 jam, dengan masa kerja ± 8-12 jam. Dosis oral: 10 mg 3dd. 4. Nimodipin (Nimotop), adalah antagonis kalsium yang digunakan untuk pencegahan dan pengobatan kekurangan iskemik neurologis yang disebabkan oleh vasospasma serebral karena perdarahan subaraknoid. Nimodipin diabsorbsi dengan cepat dan hamper sempurna dalam saluran cerna, ± 97-99% terikat oleh protein plasma. Pada pemberian secara oral kadar darah tertinggi obat dicapai dalam 0,6-1,6 jam, waktu paronya ± 1,1-1,7 jam dan berakhir setelah ± 5-10 jam. Dosis oral: 60 mg 3 dd. Dosis I.V. : infus 10 mg dalam 50 ml, dosis awal : 0,5-1 mg/jam, sesudah 2 jam dapat ditingkatkan sampai 2 mg/jam. 5. Amlodipin besilat (Norvask), adalah antagonis kalsium yang digunakan untuk pencegahan dan pengobatan hipertensi. Amlodipin menimbulkan ralaksasi otot polos vascular, serta dilatasi arteri perifer dan koroner. Amlodipin diabsorbsi denan baik dalam saluran cerna, ± 97,5% terikat oleh protein plasma. Pada pemberian oral kadar darah tertinggi obat dicapai dalam 6-12 jam, dengan waktu paro eliminasi ± 35-50 jam. Dosis oral: 5 mg 1 dd. 6. Nivaldipin (Escor), adalah antagonis kalsium yang poten dengan masa kerja panjang, Dosis: 8 mg 1 dd. 7. Lapidipin (Lapicil), adalah antagoni kalsium yang sangat poten dengan masa kerja panjang, Dosis: 4 mg 1 dd. c. Turunan Piperazin Contoh: sinarizin dan flunarizin. d. Turunan Verapamil Hubungan Struktur dan Aktivitas: 1. Bagian struktur yang terpenting untuk aktivitas dari turunan verapamil adalah kedua cincin benzen, mneskipun dapat diganti dengan cincin heteroaromatik, seperti pada faliamil, dan gugus amino tersier yang bermuatan pada pH fisiologis. 2. Gugus isopropil dan substituen pada cincin aromatik kurang penting untuk aktivitas, meskipun posisi pada cincin dapat mempengaruhi potensi. Posisi substituen pada cincin kiri mempengaruhi potensisecara bermakna, sedang pada
cincin kanan tidak berpengaruh. Pada cincin kiri, substituen pada posisi meta memberikan aktivitas terbaik, sedang substituen pada posisi para akan menurunkan aktivitas karena memberikan pengaruh halangan ruang pada proses interaksi obat-reseptor. 3. Bentuk isomer optik levo lebih aktif dibanding isomer dekstro.
:
Faliamil
Verapamil HCl (Isoptin), digunakan untuk pengobatan angina varian. Terhadap angina klasik efikasinya serupa dengan nifedipin, yaitu dapat mengurangi frekuensi serangan angina. Verapamil juga efektif untuk pengobatan aritmia dan hipotensi yang moderat, mencegah migrain dan infark miokardial. Verapamil diabsorpsi hampir sempurna dlam saluran cerna, ketersediaan hayatinya rendah ± 20-35%, ± 90 % obat terikat oleh protein plasma. Pada pemberian secara oral, kadar darah tertinggi obat dicapai dalam 0,6-1,6 jam, dengan waktu paro ± 3-6 jam. Dosis: 80 mg 3 dd. Contoh: verapamil HCl, tiapamil, faliamil dan metoksiverapamil HCl. Sumber : Siswandono dan B. Soekardjo. 2008. Kimia Medisinal. Surabaya: Airlangga University Press.
